Общие положения

В данную подгруппу включаются активные вещества довольно сложного химического состава, которые имеют большое значение для нормального функционирования и гармоничного развития животных и растительных организмов.

Они оказывают главным образом физиологическое действие и используются в медицине или промышленности в силу определенных характерных для них свойств.

В данной подгруппе термин "производные" означает химические соединения, которые могут быть получены из исходного соединения соответствующей товарной позиции и которые сохраняют основные свойства исходного соединения, включая его основную химическую структуру.

Витамины представляют собой активные вещества, имеющие, как правило, сложный химический состав и получаемые из внешней среды; они имеют большое значение для правильного функционирования организмов человека или животных. Они не синтезируются в организме человека и поэтому должны поступать в готовом или почти готовом виде (провитамины) из внешней среды. Они эффективны в относительно малых количествах и могут рассматриваться как экзогенные биокатализаторы, их отсутствие или недостаток ведет к нарушению обмена веществ или "болезням дефицита".

В данную товарную позицию включаются:

а) провитамины и витамины, природные или синтезированные, и их производные, используемые в основном в качестве витаминов;

б) концентраты природных витаминов (например, витамина A или витамина D), представляющие собой обогащенные формы этих витаминов. Данные концентраты могут быть использованы как таковые (например, в качестве добавок к животным кормам) или могут быть переработаны для получения витамина;

в) смеси витаминов, провитаминов или концентратов, такие как, например, природные концентраты витаминов A и D в различных пропорциях, в которые потом вводились дополнительно в определенных количествах витамины A или D;

г) вышеупомянутые вещества, разбавленные любым растворителем (например, этилолеат, пропан-1,2-диол, этандиол, растительные масла).

Продукты данной товарной позиции могут быть стабилизированы для их сохранения или транспортировки:

- добавлением антиокислителей,

- добавлением противослеживающих агентов (например, углеводов),

- покрытием оболочкой из соответствующего вещества (например, желатин, парафин или жиры) с добавлением пластификаторов или без них, или

- адсорбированием на соответствующих веществах (например, кремниевая кислота),

при условии, что количество добавленных веществ или степень обработки ни в коем случае не превышают количество и степень, необходимые для их сохранения или транспортировки, и что добавленные вещества или обработка не изменяют свойства основного продукта, что не допускает его использования в иных целях, отличных от традиционных.

Перечень соединений, которые должны

рассматриваться как провитамины или витамины с учетом

определения, сформулированного в товарной позиции 2936

Перечень продуктов в каждом из нижеследующих пунктов не является исчерпывающим. Перечисленные соединения следует рассматривать лишь как примеры.

А. Провитамины

Провитамины D.

1. Необлученный эргостерин или провитамин D2. Эргостерин содержится в спорынье ржи, в пивных дрожжах, в грибах и других грибковых организмах. Он не обладает активностью витаминов. Белые хлопья, желтеющие на воздухе; нерастворим в воде, но растворим в спирте и бензоле.

2. Необлученный 7-дегидрохолестерин или провитамин D3. Содержится в коже животных. Извлекается из овечьего жира или из побочных продуктов, получаемых при производстве лецитина. Пластинки, нерастворимые в воде, но растворимые в органических растворителях.

3. Необлученный 22,23-дигидроэргостерин или провитамин D4.

4. Необлученный 7-дегидро-бета-ситостерин или провитамин D5.

5. Необлученный ацетат эргостерина.

6. Необлученный ацетат 7-дегидрохолестерина.

7. Необлученный ацетат 22,23-дигидроэргостерина.

Б. Витамины A и их производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамины группы A (витамины роста или противоксерофтальмические вещества) имеют большое значение для нормального развития всего организма, в особенности кожи, костей и сетчатки глаза. Они способствуют сохранению здоровой устойчивой к инфекции эпителиальной ткани и необходимы для нормальной репродуктивной функции и лактации. Они являются жирорастворимыми и, как правило, не растворяются в воде.

1. Витамин A1 спирт (аксерофтол, ретинол (INN)).

Витамин A1 альдегид (ретинен-1, ретиналь).

Витамин A1 кислота (третиноин (INN), ретиноевая кислота).

Витамин A1 содержится в виде спирта или сложных эфиров жирных кислот в продуктах животного происхождения (морской рыбе, молочных продуктах, яйцах). Извлекается главным образом из свежего рыбьего жира, но может быть получен и путем синтеза. При комнатной температуре твердое маслянистое вещество желтого цвета, при охлаждении образует желтые кристаллы. Поскольку это вещество неустойчиво на воздухе, его часто стабилизируют путем добавления антиокислителей.

2. Витамин A2 спирт (3-дегидроаксерофтол, 3-дегидроретинол).

Витамин A2 альдегид (ретинен-2,3-дегидроретиналь).

Витамин A2 реже встречается в природе, чем витамин A1. Его извлекают из пресноводной рыбы. Спиртовая форма витамина A2 не кристаллизуется; альдегидная форма, однако, существует в виде оранжевых кристаллов.

3. Витамин A ацетат, пальмитат и прочие сложные эфиры жирных кислот. Эти продукты получают из синтетического витамина A; все они легко окисляются. Ацетат представляет собой желтый порошок, а пальмитат - желтую жидкость, которая в чистом виде кристаллизуется.

В. Витамин B1 и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин B1 является антиневротическим витамином и играет важную роль в профилактике заболевания бери-бери. Имеет также важное значение в углеводном обмене. Этот витамин применяется для лечения полиневрита, желудочно-кишечных нарушений, а также для улучшения аппетита. Этот витамин растворим в воде и не очень устойчив к нагреванию.

1. Витамин B1 (тиамин (INN), аневрин). Тиамин содержится в большинстве животных и растительных тканей (например, в оболочке зерен хлебных злаков, пивных дрожжах, свинине, печени, молочных продуктах, яйцах и т.п.); обычно получают путем синтеза. Это белый кристаллический порошок, устойчивый на воздухе.

2. Тиамина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Гигроскопичен, не очень устойчив.

3. Тиамина мононитрат. Белый кристаллический порошок, достаточно устойчив.

4. Тиамин-1,5-соль (аневрин-1,5-соль, аневрина нафталин-1,5-дисульфонат).

5. Тиамина салицилат гидрохлорид (аневрина салицилат гидрохлорид).

6. Тиамина салицилат гидробромид (аневрина салицилат гидробромид).

7. Йодтиамин.

8. Йодтиамина гидрохлорид.

9. Йодтиамина гидройодид.

10. Сложный ортофосфорный эфир витамина B1 или тиамина ортофосфат и моно- и дигидрохлорид и монофосфат этого сложного эфира.

11. Никотинат витамина B1.

Г. Витамин B2 и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин B2 - это фактор питания и стимулятор роста; он играет важную биологическую роль в усвоении углеводов. Он растворим в воде и устойчив к нагреванию.

1. Витамин B2 (рибофлавин (INN), лактофлавин). Рибофлавин содержится вместе с витамином B1 во многих пищевых и других продуктах. Извлекается из кубового остатка, из продуктов брожения, а также из печени крупного рогатого скота, но, как правило, его получают путем синтеза. Оранжево-желтые кристаллы, довольно чувствительные к свету.

2. Сложный 5'-ортофосфорный эфир рибофлавина или рибофлавина 5'-ортофосфат и его натриевая или диэтаноламинная соль. Эти продукты легче растворяются в воде, чем рибофлавин.

3. (Гидроксиметил) рибофлавин или метилолрибофлавин.

Д. D- или DL-пантотеновая кислота, (известная

также как витамин B3 или витамин B5) и производные этих

соединений, используемые в основном в качестве витаминов

Эти соединения предотвращают появление седых волос, способствуют развитию здорового кожного покрова и играют значительную роль в жировом и углеводном обмене веществ. Они имеют большое значение для работы желез и печени, а также для желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Соединения растворимы в воде.

1. D- или DL-пантотеновая кислота (N -(,-дигидрокси-, -диметилбутирил)--аланин). Этот витамин известен также как витамин B3 или витамин B5. Он содержится во всех живых клетках и тканях (например, в печени и в почках млекопитающих, в околоплодной оболочке риса, в пивных дрожжах, молоке, неочищенной патоке и т.п.). Получают в основном путем синтеза. Желтое густое масло; медленно растворяется в воде и в большинстве органических растворителей.

2. D- и DL-пантотенат натрия.

3. D- и DL-пантотенат кальция. Белый порошок, растворимый в воде. Наиболее распространенная форма витамина B3.

4. Пантотениловый спирт или пантотенол (D- и DL-) (,-дигидрокси-N-3-гидроксипропил-, -диметилбутирамид). Густая жидкость, растворимая в воде.

5. Простой этиловый эфир D-пантотенола (D-,-дигидрокси-N-3-этоксипропил-, -диметилбутирамид). Вязкая жидкость; смешивается с водой и легко растворяется в органических растворителях.

Е. Витамин B6 и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин B6 является противодерматитным витамином (защита кожного покрова). Он играет также важную роль в деятельности нервной системы, в питании и аминокислотном, белковом и жировом обмене веществ. Применяется для уменьшения тошноты во время беременности или в послеоперационный период. Растворим в воде и довольно чувствителен к свету.

1. Пиридоксин (INN) или адермин (пиридоксол) (3-гидрокси-4,5-бис(гидроксиметил)-2-метилпиридин).

Пиридоксаль (4-формил-3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метилпиридин).

Пиридоксамин (4-аминометил-3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метилпиридин).

Эти три формы витамина B6 содержатся в пивных дрожжах, сахарном тростнике, внешней оболочке зерен хлебных злаков, рисовых отрубях, масле из пшеничного зерна, льняном масле, а также в печени, мясе и жире млекопитающих и рыб. Витамин почти всегда получают путем синтеза.

2. Пиридоксина гидрохлорид.

Пиридоксина ортофосфат.

Пиридоксина трипальмитат (трипальмитиновый сложный эфир пиридоксина).

Пиридоксаля гидрохлорид.

Пиридоксамина дигидрохлорид.

Пиридоксамина фосфат.

Это обычные формы витамина B6. Бесцветные кристаллы или хлопья.

3. Сложный ортофосфорный эфир пиридоксина и его натриевая соль.

Сложный ортофосфорный эфир пиридоксаля и его натриевая соль.

Сложный ортофосфорный эфир пиридоксамина и его натриевая соль.

Ж. Витамин B9 и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин B9 играет важную роль в образовании клеток крови и является эффективным средством при лечении пернициозной анемии. Он содержится в шпинате и зеленых растениях, в пивных дрожжах и в печени животных, но получают его, как правило, путем синтеза.

1. Витамин B9 (фолиевая кислота (INN) или птероилглутаминовая кислота) и натриевая соль и кальциевая соль этого витамина.

2. Фолиновая кислота (INNM) (5-формил-5,6,7,8-тетрагидроптероилглутаминовая кислота).

З. Витамин B12 (цианокобаламин (INN)) и прочие

кобаламины (гидроксокобаламин (INN), метилкобаламин,

нитритокобаламин, сульфитокобаламин и т.п.)

и их производные

Витамин B12 является еще более эффективным средством, чем витамин B9, в лечении пернициозной анемии. Он имеет большую молекулярную массу и содержит кобальт. Содержится в различных формах в печени и мясе млекопитающих и рыб, в яйцах и молоке. Получают из отработанных культуральных жидкостей при производстве антибиотиков, мелассы сахарной свеклы, сыворотки и т.п. Темно-красные кристаллы, растворимые в воде.

И. Витамин C и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин C - это противоцинготный витамин, он повышает сопротивление организма инфекции. Растворим в воде.

1. Витамин C (L-или DL-аскорбиновая кислота (INN)). Аскорбиновая кислота содержится во многих пищевых продуктах растительного (фрукты и зеленые овощи, картофель и т.п.) или животного (печень, селезека, надпочечники, головной мозг, молоко и т.п.) происхождения; его можно выделять из лимонного сока, зеленого и красного перца, зеленого анисового листа, а также из остаточного раствора после обработки волокон агавы. В настоящее время витамин C получают почти исключительно путем синтеза. Это белый кристаллический порошок, достаточно устойчивый на сухом воздухе, действует как сильный восстановитель.

2. Аскорбат натрия.

3. Аскорбат кальция и аскорбат магния.

4. L-Аскорбоцинхонинат стронция (L-аскорбо-2-фенилхинолин-4-карбоксилат стронция).

5. Аскорбат саркозина.

6. Аскорбат L-аргинина.

7. Аскорбила пальмитат. Эта жирорастворимая форма витамина C используется также как эмульгатор и антиокислитель для жиров и масел.

8. Гипофосфитоаскорбат кальция.

9. Аскорбоглутамат натрия.

10. Аскорбоглутамат кальция.

К. Витамины D и их производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамины D являются препаратами, предотвращающими развитие рахита. Они способствуют усвоению фосфора и кальция в организме и формированию зубов и костей; это жирорастворимые соединения. Их получают путем активации или облучения различных провитаминов D, которые являются стеринами или их производными, обычно продуцируемыми и трансформируемыми самим организмом.

1. Витамин D2 и его производные с аналогичной активностью:

а) витамин D2 или активированный или облученный эргостерин (кальциферол, эргокальциферол). Белый кристаллический порошок, желтеющий на воздухе под действием света и тепла; нерастворим в воде, растворим в жирах. Содержится в какао-бобах и в печени рыбы; обычно получают путем активации или облучения провитамина D2;

б) витамин D2 ацетат и прочие сложные эфиры жирных кислот.

2. Витамин D3 и его производные с аналогичной активностью:

а) витамин D3 или активированный или облученный 7-дегидрохолестерин (холекальциферол). Белый кристаллический порошок. На воздухе медленно разлагается; нерастворим в воде, растворяется в жирах. Он может быть извлечен из рыбьего жира и печени рыбы, но обычно получается путем активации или облучения провитамина D3. Он обладает более сильной активностью, чем витамин D2;

б) активированный или облученный ацетат 7-дегидрохолестерина и сложные эфиры других жирных кислот витамина D3;

в) витамин D3-холестерин, молекулярное соединение.

3. Витамин D4 или активированный или облученный 22,23-дигидроэргостерин. Белые хлопья; более низкая биологическая активность по сравнению с витамином D2.

4. Витамин D5 или активированный или облученный 7-дегидро--ситостерин.

Л. Витамин E и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин E применяется для профилактики бесплодия и играет важную роль в деятельности нервной и мышечной систем. Растворим в жирах.

1. Витамин E или (D- и DL-) -токоферол; - и -токоферол. Токоферол содержится в различных продуктах растительного и животного происхождения (например, в какао-бобах и семенах хлопчатника, растительных маслах, листьях бобовых растений, листьях салата, люцерне, молочных продуктах). Извлекается в основном из масла проростков пшеничного зерна. Рацемические изомеры получают путем синтеза. Бесцветное масло, нерастворимое в воде, растворяется в спирте, бензоле и жирах; в отсутствие кислорода и света соединение устойчиво к нагреванию. Антиокислительные свойства позволяют использовать его также в качестве ингибитора для жиров и пищевых продуктов.

2. -Токоферилацетат и -токоферилгидросукцинат; -токоферилполиэтиленгликольсукцинат.

3. -Токоферилфосфат динатрия.

4. Токоферилдиаминоацетат.

М. Витамин H и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин H необходим для роста некоторых микроорганизмов; он имеет большое значение для развития здорового кожного покрова, мышечной и нервной систем. Растворим в воде и устойчив к нагреванию.

1. Витамин H, или биотин. Биотин встречается в яичном желтке, в почках и печени, в молоке, пивных дрожжах, мелассе и т.п. Его получают путем синтеза.

2. Сложный метиловый эфир биотина.

Н. Витамины K и их производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамины K - антигеморрагические факторы; они способствуют свертыванию крови за счет сохранения уровня протромбина и увеличения капиллярного сопротивления.

1. Витамин K1:

а) фитоменадион (INN), филлохинон, фитонадион или 3-фитилменадион (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон). Извлекается из сухой люцерны, содержится также в листьях орешника и каштана, побегах ячменя и овса, капусте, цветной капусте, шпинате, томатах, растительном масле и т.п. Получают путем синтеза. Светло-желтое масло, растворимое в жирах; устойчиво к нагреванию, но неустойчиво к действию солнечного света;

б) оксид витамина K1 (эпоксид) (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон-2,3-оксид или 2-метил-3-фитил-2,3-эпокси-2,3-дигидро-1,4-нафтохинон);

в) дигидрофиллохинон (3-дигидрофитил-2-метил-1,4-нафтохинон).

2. Витамин К2 или фарнохинон (3-дифарнезил-2-метил-1,4-нафтохинон). Извлекают из муки испорченных сардин. Обладает более слабой активностью, чем витамин К1. Желтые кристаллы, очень неустойчив к свету.

О. Витамин PP и его производные, используемые в основном

в качестве витаминов

Витамин PP является антипеллагрическим витамином; имеет большое значение для роста, окисления, клеточного дыхания, белкового и углеводного обмена.

1. Никотиновая кислота (INN) (пиридин--карбоновая кислота, ниацин). Получают из продуктов животного происхождения (например, сырое мясо, печень, почки млекопитающих и некоторые виды рыбы) и из продуктов растительного происхождения (пивные дрожжи, зародыши злаков и околоплодные оболочки и т.п.). Получают путем синтеза. Бесцветные кристаллы, растворимые в спирте и жирах; относительно устойчива к нагреванию и окислению.

2. Никотинат натрия.

3. Никотинат кальция.

4. Никотинамид (INN) (амид никотиновой кислоты, ниацинамид). Источники получения, свойства и применение такие же, как и у никотиновой кислоты. Получают путем синтеза. Растворим в воде и устойчив к нагреванию.

5. Никотинамид гидрохлорид.

6. Никотинморфолид.

Исключения

В данную товарную позицию не включаются:

1. Нижеперечисленные соединения, которые не обладают активностью витаминов, хотя иногда называются витаминами, а также соединения, которые обладают активностью витаминов, но как витамины имеют второстепенное значение:

а) мезо-инозит, мио-инозит, и-инозит (товарная позиция 2906), применяются при нарушениях деятельности желудочно-кишечного тракта и функции печени (особенно в форме гексафосфата кальция или магния);

б) витамин H1: п-аминобензойная кислота (товарная позиция 2922), которая стимулирует рост и нейтрализует антибактериостатическое действие некоторых сульфонамидов;

в) холин или билиневрин (товарная позиция 2923), который стабилизирует жировой обмен;

г) витамин B4: аденин или 6-аминопурин (товарная позиция 2933), применяется при кровотечениях после лекарственной терапии и при лечении опухолей;

д) витамин C2 или P: цитрин, гесперидин, рутозид (рутин), эскулин (товарная позиция 2938), применяется в качестве кровоостанавливающего фактора и для повышения капиллярного сопротивления;

е) витамин F: линолевая кислота (- и -), линоленовая кислота, арахидоновая кислота (товарная позиция 3823), применяется для лечения дерматитов и нарушений функции печени.

2. Синтетические заменители витаминов:

а) витамин K3: менадион, менафтон, метилнафтон или 2-метил-1,4-нафтохинон; натриевая соль бисульфитного производного 2-метил-1,4-нафтохинона (товарная позиция 2914); менадиол или 1,4-дигидрокси-2-метилнафталин (товарная позиция 2907);

б) витамин K6: 1,4-диамино-2-метилнафталин (товарная позиция 2921);

в) витамин K5: 4-амино-2-метил-1-нафтола гидрохлорид (товарная позиция 2922);

г) цистеин, заменитель витамина B (товарная позиция 2930);

д) фтиокол: 2-гидрокси-3-метил-1,4-нафтохинон, заменитель витамина K (товарная позиция 2941).

3. Стерины, кроме эргостерина: холестерин, ситостерин, стигмастерин и стерины, получаемые при производстве витамина D2 (тахистерин, люмистерин, токсистерин, супрастерин) (товарная позиция 2906).

4. Лекарственные средства товарной позиции 3003 или 3004.

5. Ксантофилл, каротиноид природного происхождения (товарная позиция 3203).

6. Провитамины A (-, - и -каротины и криптоксантин), поскольку они используются в качестве красящих веществ (товарная позиция 3203 или 3204).

Пояснения к субпозиции.

Субпозиция 2936 90

В данную субпозицию включаются, inter alia, смеси двух или более производных витаминов. Например, смесь, содержащая этиловый эфир D-пантотенола и декспантенол, полученная в результате химического синтеза, то есть в результате взаимодействия D-пантолактона, амино-3-пропанола-1 и 3-этоксипропиламина в определенном соотношении, должна классифицироваться в субпозиции 2936 90 как "прочие", а не как несмешанные производные D- или DL-пантотеновой кислоты (субпозиция 2936 24).

В данную товарную позицию включаются:

I. Природные гормоны, представляют собой активные вещества, образующиеся в живых тканях человека или животных, в очень малых количествах способные ингибировать или стимулировать функции различных органов, воздействуя непосредственно на них или контролируя синтез или секрецию вторичных или третичных гормональных систем. Основной определяющей характеристикой гормона является его способность стереоспецифически связываться с молекулой рецептора для осуществления гормонального действия. Секреция этих веществ, как правило, железами внутренней секреции, регулируется симпатической и парасимпатической системами. Гормоны переносятся кровью, лимфой или другими жидкими средами организма. Они могут также продуцироваться в железах внутренней и внешней секреции или в различных клеточных тканях. Транспорт гормонов с кровью не является необходимым для гормонального эффекта. Эффект может иметь место после высвобождения гормонов в межклеточную жидкость и последующего их связывания с рецепторами близлежащих клеток (паракринная регуляция) или с рецепторами клеток, высвобождающих гормон (аутокринная регуляция).

II. Природные простагландины, тромбоксаны и лейкотриены - это соединения, секретируемые организмом и по действию напоминающие локально действующие гормоны. Простагландины представляют собой класс гормонов или гормоноподобных веществ, синтезирующихся в тканях, в которых они действуют (или действуют в локальном клеточном микроокружении), связываясь со специфическими клеточными рецепторами, и выступают в роли важных модуляторов клеточной активности во многих тканях. Принято говорить, что эти три химически родственные семейства (производные арахидоновой кислоты) имеют "гормоноподобное действие".

III. Природные гормоны, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, получаемые путем синтеза (включая методы биотехнологии) и имеющие такое же химическое строение, как и природные вещества.

IV. Производные природных или синтетически полученных гормонов, простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, такие как соли, галогенированные производные, циклические ацетали, сложные эфиры и т.п., включая сложные производные (например, сложные эфиры галогенированных производных), при условии, что они используются в основном в качестве гормонов.

V. Аналоги гормонов, простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Термин "аналог" относится к химическим соединениям, имеющим структурное сходство с исходным соединением, но которые нельзя рассматривать как производные. Он означает соединения, имеющие структурное сходство с природными соединениями, но в структуре которых один или более атомов были заменены другими.

а. Аналоги полипептидных гормонов получают присоединением, разделением, замещением или изменением некоторых аминокислот в природной полипептидной цепи. Соматрем (INN) - аналог гормона роста (соматотропина) является результатом присоединения концевой аминокислоты к молекуле природного соматотропина. Орнипрессин (INN) - аналог природного аргипрессина (INN) и липрессина (INN) является результатом замещения внутренней аминокислоты в молекуле аргипрессина или липрессина. Синтетические гонадолиберины, бусерелин (INN), нафарелин (INN), фертирелин (INN), лейпрорелин (INN) и лютрелин (INN) - аналоги гонадорелина (INN) являются результатом изменения или замещения некоторых аминокислот в полипептидной цепи природного гонадорелина. Гирактид (INN) - аналог кортикотропина (INN) имеет то же самое строение, что и первые 18 аминокислот в природном кортикотропине, но первая аминокислота замещена. Метрелептин (INN), аналог лептина, является рекомбинантной метиониловой производной человеческого лептина. Саралазин (INN), который по сравнению с молекулой ангиотензина II содержит три различных аминокислоты, следует рассматривать как структурный аналог ангиотензина II, несмотря на то, что он является его антагонистом (первый понижает давление крови, а второй - повышает).

б. Аналоги стероидных гормонов должны иметь гонановую структуру, измененную путем сжатия или расширения колец или замещением некоторых атомов в кольце другими атомами (гетероатомами). Домопреднат (INN) и оксандролон (INN) являются примерами аналогов такого типа. Семейство аналогов и производных, сохраняющих основную структуру описанных гонанов, включает большое количество соединений, используемых как ингибиторы гормонов и антагонисты гормонов (антигормоны). Примерами могут служить антиандроген ципротерон (INN), антигонадотропин даназол (INN), эпостан (INN), ингибирующий выработку прогестерона.

в. Аналоги простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов могут быть получены замещением атомов в цепи или образованием или отщеплением колец. В тилсупросте (INN), аналоге простагландина, атомы кислорода и углерода замещены на атомы азота и серы и одно кольцо закрыто.

VI. Природные смеси гормонов или их производных, или стероидов, обладающие гормональным действием (например, природные смеси кортикостероидных гормонов или конъюгированных эстрогенов). Смеси или препараты, получаемые специально, в данную товарную позицию не включаются (в основном, товарная позиция 3003 или 3004).

Рилизинг-гормоны (факторы, стимулирующие секрецию гормонов), ингибиторы гормонов и антагонисты гормонов (антигормоны) также включаются в данную товарную позицию (см. примечание 8 к данной группе). В данную товарную позицию также включаются производные и структурные аналоги гормонов при условии, что они получены на основе природных гормонов, или гормоны, полученные путем синтеза, и механизм их действия аналогичен механизму действия гормонов.

Перечень продуктов данной товарной позиции в соответствии с их химической структурой приводится ниже. Данный перечень не является исчерпывающим.

Перечень соединений, которые должны рассматриваться

как соединения товарной позиции 2937 <*>

--------------------------------

<*> В случае, если лекарственные средства имеют международное несобственное название или международное (модифицированное) несобственное название, опубликованное Всемирной Организацией Здравоохранения, то именно это название приводится первым с пометкой (INN) или (INNM), соответственно.

А. Полипептидные гормоны, белковые и гликопротеиновые

гормоны, их производные и структурные аналоги

Сюда включаются, inter alia:

1. Соматотропин, его производные и структурные аналоги. Соматотропин (гормон роста, GH, STH (соматотропный гормон)). Водорастворимый белок, стимулирующий рост тканей и участвующий в регуляции других фаз белкового обмена. Он секретируется соматотропными клетками передней доли гипофиза. Секреция регулируется высвобождающим фактором (соматолиберином) и ингибитором соматотропина, соматостатином. Гормон роста человека (hGH) представляет собой единственную полипептидную цепочку из 191 аминокислоты, получаемую преимущественно на основе рекомбинантной ДНК. Сюда же включаются производные и аналоги, такие как соматрем (INN) (метионил-hGH), ацетилированный hGH, дезамидо-hGH и сомнопор (INN) и такие антагонисты, как пегвисомант (INN).

2. Инсулин и его соли. Инсулин представляет собой полипептид, содержащий 51 аминокислотную группу и образующийся в островках Лангерганса поджелудочной железы у многих животных. Человеческий инсулин может быть выделен из поджелудочной железы, модификацией бычьего или свиного инсулина или методами биотехнологии - с применением бактерий или дрожжей для получения рекомбинантного человеческого инсулина. Инсулин обеспечивает захват клетками глюкозы и прочих питательных веществ, а также запасание их в виде гликогена или жира. Чистый инсулин представляет собой белый негигроскопичный порошок аморфной структуры или блестящие кристаллы, растворимые в воде. В клинике инсулин используют для лечения сахарного диабета. Соли инсулина включают и гидрохлорид инсулина.

3. Кортикотропин (INN), (ACTH (адренокортикотропный гормон), адренокортикотропин). Полипептид, растворимый в воде. Стимулирует увеличение образования стероидов коры надпочечников. Гирактид (INN) является аналогом кортикотропина.

4. Лактогенный гормон (LTH, галактин, галактогенный гормон, лютеотропин, маммотропин, пролактин). Полипептид, способный кристаллизоваться. Повышает секрецию молока и влияет на активность желтого тела.

5. Тиротропин (INN) (тиротропный гормон, TSH (стимулирующий деятельность щитовидной железы)). Гликопротеин, регулирующий действие щитовидной железы на кровь и вывод йода из организма. Он воздействует на рост и секрецию.

6. Фолликулостимулирующий гормон (FSH). Гликопротеин, растворимый в воде. Активизирует половые функции.

7. Лютеинизирующий гормон (LH, ICSH (гормон, стимулирующий интерстициальные клетки), лютеиностимулин). Гликопротеин, растворимый в воде. Стимулирует половые функции путем стимуляции секреции стероидов, овуляции и развития интерстициальных клеток.

8. Хорионический гонадотропин (INN) (hCG (хорионический гонадотропин человека)). Образуется в плаценте; это гликопротеин, извлекаемый из мочи беременных женщин. Белые кристаллы; относительно неустойчивы в водном растворе. Стимулирует созревание фолликулов.

9. Гонадотропин сыворотки (INN) (гонадотропин сыворотки лошади (eCG)). Гонадостимулирующий гликопротеин, образующийся в плаценте и эндометрии жеребых кобыл. Исходно назывался гонадотропином сыворотки жеребой кобылы.

10. Окситоцин (INN) (альфа-гипофамин). Растворимый в воде полипептид. Его основное действие - сокращение матки и выделение молока молочными железами. Сюда же включаются и аналоги - карбетоцин (INN), демокситоцин (INN) и т.п.

11. Вазопрессины: аргипрессин (INN), липрессин (INN), их производные и структурные аналоги. Вазопрессины - это полипептиды, повышающие давление крови и способствующие задержке воды почками. Также сюда включаются аналоги полипептидов, такие как терлипрессин (INN), десмопрессин (INN) и т.п.

12. Кальцитонин (INN) (TCA (тирокальцитонин)). Гипокальциемический и гипофосфатемический полипептид.

13. Глюкагон (INN) (HGF (гипергликемическо-гликогенолитический фактор)). Полипептид, способный повышать концентрацию глюкозы в крови.

14. Тиролиберин (TRF, TRH). Этот полипептид стимулирует секрецию тиротропина.

15. Гонадорелин (INN) (гонадолиберин, гонадотропина рилизинг-гормон, LRF, GnRH). Этот полипептид усиливает секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом. Сюда же включаются полипептиды, аналогичные бусерилину (INN), госерилину (INN), фертирелину (INN), серморелину (INN) и т.п.

16. Соматостатин (INN) (SS, SRIH, SRIF). Этот полипептид подавляет высвобождение гормона роста и TSH гипофизом и имеет нейротропное действие.

17. Атриальный натрийуретический гормон (ANH, ANF), полипептидный гормон, выделяемый предсердиями. Когда предсердие растянуто из-за увеличения объема крови, стимулируется секреция ANH. ANH в свою очередь увеличивает экскрецию соли и воды и уменьшает давление крови.

18. Эндотелин, полипептидный гормон, выделяемый эндотелиальными клетками всех сосудов. Несмотря на то, что эндотелин выделяется в кровоток, он действует локально паракринным образом, сокращая прилегающие гладкие мышцы сосудов и таким образом повышая давление крови.

19. Ингибин и активин, гормоны, присутствующие в тканях половых желез.

20. Лептин - полипептидный гормон, продуцируемый жировой тканью и, как считают, действующий на рецепторы мозга в целях регулирования массы тела и отложения жира. Сюда включается также метрелептин (INN) - рекомбинантная метиониловая производная лептина, имеющая подобную ему активность и, как считают, являющаяся аналогом лептина.

Б. Стероидные гормоны, их производные и структурные аналоги

1. Кортикостероидные гормоны, выделяемые корой надпочечников, играют важную роль в процессах обмена веществ в организме. Они также называются гормонами коры надпочечников или кортикоидами и делятся главным образом на следующие две группы в зависимости от их физиологического действия: (i) глюкокортикоиды, регулирующие обмен белков и углеводов и (ii) минералокортикоиды, которые вызывают удерживание натрия и воды в организме и ускорение выведения калия. Свойства минералокортикоидов используются при лечении почечной недостаточности и болезни Аддисона. Сюда же включаются следующие кортикостероидные гормоны, их производные и аналоги:

а) кортизон (INN). Глюкокортикоид, регулирующий обмен белков и углеводов и обладающий местным противовоспалительным действием;

б) гидрокортизон (INN) (кортизол). Глюкокортикоид, обладающий действиями, сходными с кортизоном;

в) преднизон (INN) (дегидрокортизон). Глюкокортикоид. Производное кортизона;

г) преднизолон (INN) (дегидрогидрокортизон). Глюкокортикоид. Производное гидрокортизона;

д) альдостерон (INN). Минералокортикоид;

е) кортодоксон (INN).

Некоторые производные гормонов модифицированы таким образом, что их кортикостероидная активность подавлена, но выражен противовоспалительный эффект, считается, что они обладают гормональным действием. К ним относятся основные производные кортизона (INN), гидрокортизона (INN), преднизона (INN) и преднизолона (INN), которые используются как противовоспалительные и антиревматические средства.

2. Галогенированные производные кортикостероидных гормонов - это стероиды, в которых атом водорода, главным образом в 6- или 9-положении в гонановом кольце, замещен на атом хлора или фтора (например, дексаметазон (INN)), что значительно усиливает глюкокортикоидное и противовоспалительное действие кортикоидов, производными которых они являются. Эти производные часто дополнительно модифицируют и поставляют в виде сложных эфиров, ацетонидов (например, флуоцинолона ацетонид (INN)) и т.п.

3. Эстрогены и прогестины. Это две главные группы половых гормонов, секретируемые мужскими и женскими репродуктивными органами. Они также могут быть получены путем синтеза. Эти гормоны также называют прогестинами и гестагенами.

Эстрогенами называются женские половые гормоны, вырабатываемые яичниками, мужскими половыми железами, надпочечниками, плацентарными и другими стероид-продуцирующими тканями. Они характеризуются способностью вызывать сильное половое влечение у самок млекопитающих. Эстрогены ответственны за развитие женских половых признаков и используются при лечении менопаузы или при изготовлении противозачаточных средств. Они включают следующие эстрогены, производные и аналоги:

а) эстрон (INN). Основной эстроген человека;

б) эстрадиол (INN). Важный природный эстроген;

в) эстриол (INN). Природный эстроген;

г) этинилэстрадиол (INN). Важный синтетический эстроген, активный при оральном употреблении и применяемый в качестве основного эстрогенного компонента в составе оральных контрацептивов;

д) местранол (INN). Простой эфир этинилэстрадиола. Применяется как оральный контрацептив.

Прогестины - класс стероидных гормонов, получивших свое название из-за гестагенных эффектов, имеющих важное значение при возникновении и развитии беременности. Эти женские половые гормоны вырабатываются в матке при возникновении и для сохранения беременности. Из-за того, что прогестагены препятствуют овуляции, они используются как компоненты противозачаточных средств. Они включают:

а) прогестерон (INN). Главный прогестин человека и промежуточный продукт в биосинтезе эстрогенов, андрогенов и кортикостероидов. Он вырабатывается клетками желтого тела после выхода яйцеклетки и надпочечниками, а также плацентой и мужскими половыми железами;

б) прегнандиол, встречающийся в природе прогестин с гораздо меньшей физиологической активностью, чем прогестерон.

4. Прочие стероидные гормоны.

Андрогены - основная группа половых гормонов, которые не были упомянуты выше, вырабатываются главным образом мужскими половыми железами и в меньшей степени яичниками, надпочечниками и плацентой. Андрогены ответственны за развитие мужских половых признаков. Андрогены влияют на обмен веществ, то есть имеют анаболический эффект. Тестостерон (INN) является одним из наиболее важных андрогенов.

Сюда также включаются синтетические стероиды, используемые преимущественно для подавления или устранения действия гормонов, такие как антиэстрогены, антиандрогены и антипрогестины (антиэстагены). Стероидные антипрогестины являются антагонистами прогестина, находящими применение при лечении некоторых заболеваний. Примерами соединений данной группы могут служить онапристон (INN) и аглепристон (INN).

Стероиды, занимающие наиболее важное место в международной торговле, приведены ниже. Соединения перечислены в алфавитном порядке в соответствии с их краткими названиями с указанием их основного гормонального действия. При наличии двух или нескольких названий указывается то, которое принято в международном перечне несобственных названий (International Nonproprietary Names) для фармацевтических препаратов (INN), опубликованном Всемирной Организацией Здравоохранения, или в модифицированном перечне (International Nonproprietary Names Modified) (INNM). Химические названия приведены в соответствии с правилами IUPAC 1957 для номенклатуры стероидов.

Перечень стероидов, используемых в основном

из-за их гормонального действия

В. Катехоламиновые гормоны, их производные

и структурные аналоги

К данной категории соединений относятся гормоны, присутствующие в мозговом веществе надпочечников.

1. Эпинефрин (INN) (адреналин или (-)-3,4-дигидрокси--[(метиламино)метил]бензиловый спирт) и рацепинефрин (INN) ((+/-)-3,4-дигидрокси--[(метиламино)метил]бензиловый спирт). Структура обоих этих гормонов соответствует химическому названию 1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол. Эпинефрин представляет собой светло-коричневый или почти белый кристаллический порошок, чувствительный к действию света; мало растворим в воде и органических растворителях. Он может быть получен из надпочечников лошадей, но в основном его получают путем синтеза. Гормон, повышающий давление, стимулирует деятельность симпатической нервной системы, повышает содержание кровяных телец и сахара в крови; также обладает сильным сосудосуживающим действием.

2. Норэпинефрин (INN) (левартеренол, норадреналин или (-)-2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)этанол). Норэпинефрин существует в виде белых кристаллов, растворимых в воде. По своей физиологической активности занимает промежуточное место между адреналином и эфедрином.

Г. Аминокислотные производные

1. Левотироксин (INNM) и DL-тироксин (3-[4-(4-гидрокси-3,5-дийодфенокси)-3,5-дийодфенил]аланин или 3,5,3',5'-тетрайодтиронин). Тироксин выделяется из щитовидных желез или получается путем синтеза. Представляет собой ароматическую аминокислоту; существует в виде белых или желтоватых кристаллов, нерастворимых в воде или в большинстве наиболее распространенных растворителей. Он повышает скорость основного обмена и потребление кислорода, действует на симпатическую систему, регулирует действие белков и жиров, устраняет дефицит йода в организме; используется для лечения зоба и кретинизма. L-изомер является активной формой. Натриевая соль представляет собой белый порошок, мало растворимый в воде, с аналогичным действием.

2. Лиотиронин (INN) и ратиронин (INN) (DL-3,5,3'-трийодтиронин) (3-[4-(4-гидрокси-3-йодфенокси)-3,5 дийодфенил]аланин). Трийодтиронин также выделяют из щитовидной железы; его физиологическая активность больше, чем у тироксина.

Д. Простагландины, тромбоксаны и лейкотриены,

их производные и структурные аналоги

Эти продукты являются производными арахидоновой кислоты.

1. Простагландины.

Наиболее важными производными арахидоновой кислоты являются простагландины - эндогенные вещества, действующие в малых дозах как гормоны и имеющие основную структуру простановой кислоты. Простагландины влияют на регуляцию кровотока, функцию почек и эндокринную систему (например, уменьшают выработку прогестерона желтым телом); они также стимулируют сокращение гладкой мускулатуры или расширение кровеносных сосудов, предотвращают агрегацию тромбоцитов и регулируют выделение желудочного сока. Сюда включаются следующие простагландины, производные и аналоги:

а) альпростадил (INN) (простагландин E1). Основной простагландин, кристаллизуют из биологических экстрактов. Используется как средство для расширения сосудов. Он также стимулирует высвобождение эритропоэтина из коры почек и подавляет агрегацию тромбоцитов крови;

б) альфапростол (INN). Синтетический аналог простагландина, используемый для лечения бесплодия у кобыл;

в) тилсупрост (INN). Аналог простагландина, в котором атомы кислорода и углерода замещены атомами азота и серы в замкнутом цикле.

К данной категории также относятся прочие синтетические продукты, такие как простален (INN), динопрост (INN) и т.п., в которых сохранена основная структура природных соединений и имеется аналогичная физиологическая активность.

2. Тромбоксаны и лейкотриены.

Тромбоксаны и лейкотриены подобно простагландинам синтезируются в клетках из арахидоновой кислоты; несмотря на то, что их действие сходно с действием простагландинов и что их структуры очень похожи, они не содержат основной структуры простановой кислоты. Тромбоксаны образуются путем биосинтеза из простагландинов. Они вызывают агрегацию тромбоцитов и сужение артерий и являются важными регуляторами действия полиненасыщенных жирных кислот. Лейкотриены получили свое название из-за своего образования в лейкоцитах и из-за своей конъюгированной триеновой структуры. Они являются сильными бронхосуживающими средствами и играют важную роль в реакциях гиперчувствительности.

а. Тромбоксан B2. Сосудосуживающее средство, бронхосуживающее средство и вызывает агрегацию тромбоцитов крови.

б. Лейкотриен C4. Известно, что он в 100 - 1000 раз сильнее гистамина или простагландинов влияет на проходимость воздуха в легких.

Е. Прочие гормоны

Сюда включаются прочие гормоны, структура которых отличается от структуры гормонов, описанных выше. Например, мелатонин, который образуется в шишковидной железе и может рассматриваться как производное индола.

Исключения

В данную товарную позицию не включаются:

1. Продукты, не обладающие гормональным действием, но имеющие гормоноподобную структуру:

а) андрост-5-ен-3,17альфа-диол, андрост-5-ен-3альфа,17бета-диол (товарная позиция 2906) и их диацетаты (товарная позиция 2915);

б) адреналон (INN) (3',4'-дигидрокси-2-метиламиноацетофенон) (товарная позиция 2922);

в) следующие продукты, которые включаются в товарную позицию 2922:

i) 2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)бутан-1-ол;

ii) корбадрин (INN) (2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)пропан-1-ол, 3,4-дигидроксинорэфедрин, гомоартеренол);

iii) дезоксиэпинефрин(дезоксиадреналин,1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтан, эпинин);

iv) 3',4'-дигидрокси-2-этиламиноацетофенон (4-этиламиноацетилкатехол);

v) 1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламинопропан-1-ол (3,4-дигидроксиэфедрин);

vi) ()-N-метилэпинефрин (()-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-диметиламиноэтанол, метадрен, ()-N-метиладреналин).

2. Соединения, обладающие гормональным действием, но не имеющие гормоноподобную структуру:

а) диенэстрол (INN) (3,4-бис(п-гидроксифенил)гекса-2,4-диен) (товарная позиция 2907);

б) гексэстрол (INN) (3,4-бис(п-гидроксифенил)гексан) (товарная позиция 2907);

в) диэтилстильбэстрол (INN) (транс-3,4-бис(п-гидроксифенил)гекс-3-ен) (товарная позиция 2907), его диметиловый эфир (товарная позиция 2909), его дипропионат (товарная позиция 2915) и его фуроат (товарная позиция 2932);

г) кломифен (INN) (антиэстроген) (товарная позиция 2922);

д) тамоксифен (INN) (антиэстроген) (товарная позиция 2922);

е) флутамид (INN) (антиандроген) (товарная позиция 2924);

ж) антагонисты эндотелина, такие как дарусентан (INN) (товарная позиция 2933), атрасентан (INN) (товарная позиция 2934) и ситаксентан (INN) (товарная позиция 2935).

3. Природные вещества, обладающие гормональным действием, но не вырабатываемые в организме человека или животных:

а) цеараленон, анаболик (товарная позиция 2932);

б) асперлицин, антагонист холицистохинина (товарная позиция 2933).

4. Следующие соединения, которые иногда рассматривают как гормоны, но которые реально не обладают гормональным действием:

а) цистин, цистеин (INN) и их гидрохлориды (товарная позиция 2930);

б) метионин и его кальциевые соли (товарная позиция 2930);

в) модуляторы и нейромодуляторы, такие как допамин (товарная позиция 2922), ацетилхолин (товарная позиция 2923), серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-гидрокси-3-(бета-аминоэтил)индол) (товарная позиция 2933), гистамин (товарная позиция 2933) и родственные им продукты, такие как агонисты и антагонисты их рецепторов;

г) фактор-ингибитор лейкемии (человеческий) и фактор роста эмфилермин (INN) (товарная позиция 2933) и фактор роста фибробласта репифермин (INN) (товарная позиция 2933);

д) антагонисты рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты, такие как ланицемин (INN) (товарная позиция 2933) и небостинел (INN) (товарная позиция 2924);

е) гепарин (товарная позиция 3001);

ж) модифицированные иммунологические продукты (товарная позиция 3002).

5. Регуляторы роста растений (например, фитогормоны), природные или синтетические, которые включаются:

А. Если они в несмешанном виде и не расфасованы для розничной продажи, то в соответствии со своим химическим составом, например:

а) альфа-нафтилуксусная кислота и ее натриевая соль (товарная позиция 2916);

б) 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-D), 2,4,5-T (ISO) (2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота) и 4-хлор-2-метилфеноксиук-сусная кислота (МСРА) (товарная позиция 2918);

в) бета-индолилуксусная кислота и ее натриевая соль (товарная позиция 2933).

Б. Если расфасованы в формы или упаковки для розничной продажи или в виде препаратов или изделий, включаются в товарную позицию 3808.

6. Антагонисты тромбоксанов и лейкотриенов, которые классифицируются в соответствии с их структурой (например, сератродаст (INN) (товарная позиция 2918) и монтелукаст (INN) (товарная позиция 2933)).

7. Антагонисты фактора некроза опухоли, такие как атаквимаст (INN) (товарная позиция 2933).

8. Лекарственные средства товарной позиции 3003 или 3004, в частности, "инсулин длительного действия" (цинк-инсулин, протамин-цинк инсулин, глобин-инсулин, цинк-глобин инсулин, гистон-инсулин).