4.8. Общее заключение по токсикологии эксперта по оценке

Содержание настоящего раздела может быть перенесено в модуль сводного экспертного отчета "Оценка безопасности, качества, эффективности".

Для наиболее полной оценки профиля соотношения "польза - риск" необходимо провести тщательный анализ информации и максимально детально составить данный раздел.

Необходимо провести анализ всех отклонений от программы токсикологических исследований, указанной в соответствующих руководствах или требований надлежащей лабораторной практики, или отсутствия требуемых исследований.

Если заявление основано на библиографических данных, используемых в качестве подтверждающей информации, важно отразить данный момент.

Следует дать оценку обоснованности выбора видов животных (систем испытаний), продолжительности, доз (концентраций), использованных в исследованиях.

Необходимо резюмировать наблюдаемые эффекты, а также формулировки относительно потенциальной значимости этих эффектов для человека, предложенные заявителем, и по возможности составить собственное заключение по данному вопросу.

Следует привести данные о возможных последствиях различий в хиральности, модификации молекулы действующего вещества (соль, эфир, гидрат и т.п.) и профиле примесей, имеющихся у вещества, использовавшегося в доклинических исследованиях, и препарата, который будет находиться на фармацевтическом рынке.

Следует рассмотреть межвидовые сравнительные исследования метаболизма и системного воздействия у человека и животных (AUC, C_max, другие параметры), а также обсудить ограничения и применимость этих исследований для прогнозирования возможных нежелательных реакций у человека.

Следует отметить пригодность видов животных, использованных в токсикологических исследованиях, в контексте потенциальных межвидовых различий с точки зрения фармакологии.

Особое внимание необходимо уделить результатам исследований генотоксичности, канцерогенного действия, репродуктивной и онтогенетической токсичности. При наличии положительных генотоксических эффектов следует проанализировать данные об образовании опухолей и (или) влиянии препарата на репродуктивную функцию (онтогенез), потенциальное значение этой информации для человека, и по возможности сделать соответствующий вывод.

В отношении канцерогенного потенциала необходимо обратить внимание на следующее: биологическую значимость роста опухолей, данные за прошлые периоды, связь с фармакологическим эффектом, эффекты, зависящие от дозы, видоспецифические различия, исследования механизма действия, связь с генотоксичностью, сравнение экспозиции у человека и животных и др.

В качестве варианта в данном разделе экспертом могут приводиться только основные выводы, и в таком случае текст модуля сводного экспертного отчета "Оценка безопасности, качества, эффективности" должен прорабатываться отдельно.

Следует особо подчеркнуть случаи, когда требуется проведение дополнительной экспертизы для оценки возможных последствий применения препарата человеком. В эту группу относится вопрос о необходимости получения заключения специалистов-экспертов в области педиатрии на основании полученных данных исследований, имеющих отношение к неполовозрелым особям.

Следует привести комментарии по пригодности формулировок для ОХЛП. Проверить соответствие текста в досье и ОХЛП (в частности в разделе 5.3 "Данные доклинических исследований безопасности", а также в разделах 4.3 "Противопоказания", 4.5 "Лекарственные взаимодействия", 4.6 "Беременность и кормление грудью"), а также убедиться в том, что вся информация, содержащаяся в ОХЛП, полностью подтверждена результатами научной оценки.

Для биоаналогичных (биоподобных) препаратов необходимо проанализировать аналогичность (различие) терапевтического ответа у биоаналогичного и референтного препарата, а не только ответ per se.