A.2. Оценка безопасности относительно посторонних агентов

A.2.1. Невирусные посторонние вещества.

A.2.1.1. Контроль микоплазмы, бактерий и грибов.

A.2.1.2. Риск контаминации губчатой энцефалопатией животных.

1.1. Контроль содержания микоплазмы, бактерий и грибов.

Необходимо представить перекрестные ссылки на другие части экспертного отчета (процесс производства и т.д.).

При использовании нефармакопейных методов для испытания на содержание микоплазмы, бактерий и грибов необходимо провести их оценку.

Если в отношении определенных реактивов или веществ возникали проблемы со стерильностью, необходимо провести подробную оценку.

1.2. Риск передачи губчатой энцефалопатии животных.

Необходимо перечислить материалы, упомянутые в Руководстве по минимизации риска передачи возбудителей губчатых энцефалопатий животных согласно Фармакопее Союза (см. таблицу A), и оценить соблюдение заявителем требований к контролю агентов ГЭ (CEP-сертификат или научная документация). Целесообразно представить резюме наиболее важной информации в табличном виде.

Необходимо оценить документацию, подтверждающую соответствие требованиям Руководства по минимизации риска передачи возбудителей губчатых энцефалопатий животных согласно Фармакопее Союза, если применимо.

Заключение.

A.2.2. Посторонние вирусы.

2.1. При установлении наличия материалов биологического происхождения следует сделать анализ по следующим аспектам.

Экспертный отчет должен содержать краткое описание или перечень материалов биологического происхождения, использованных в процессе производства лекарственного препарата или соприкасавшихся с ним, вместе с резюме характеристик материалов с точки зрения возможности вирусной контаминации. Необходимо принять во внимание клеточные субстраты, реактивы, напрямую или косвенно (например, материалы для аффинной хроматографии) использованные в производстве, а также вспомогательные вещества. Некоторые сведения могут содержаться в разделах 3.2.S.2.3 "Контроль качества материалов" и 3.2.P.4.5 "Вспомогательные вещества человеческого или животного происхождения" регистрационного досье.

2.2. Испытание исходных материалов и сырья.

Характеристика клеточных линий. Результаты проведенных испытаний необходимо занести в таблицу. Таблица должна отражать, какие испытания проводились и на каких клетках (главный банк клеток, рабочий банк клеток, послепроизводственные клетки). Необходимо указать клеточные линии, использованные для in vitro испытаний на предмет посторонних вирусов, испытания на продукцию мышиных и хомячьих антител не требуют подробного описания, при описании результатов испытаний in vivo необходимо указать вид животных и, если значимо, путь введения. Необходимо указать, подверглись ли изучению три серии необработанного нерасфасованного препарата на предмет наличия посторонних вирусов.

В отношении производных плазмы необходимо привести ссылку на мастер-файл плазмы или результаты экспертизы данных, содержащихся в нем.

В экспертном отчете необходимо осветить контрольные меры в отношении доноров, донорских тканей и банков клеток (в отношении препаратов, полученных из тканей человека).

В отношении вакцин необходимо указать, проведены ли все испытания и контрольные мероприятия, предусмотренные Фармакопеей Союза и рекомендациями ВОЗ с целью недопущения контаминации специфическими и неспецифическими посторонними агентами.

На основании информации, представленной в пункте 2.1, необходимо оценить, провел ли заявитель надлежащее изучение на предмет вирусной контаминации.

2.3. Рутинные испытания необработанного нерасфасованного продукта (если применимо):

В отношении препаратов, полученных из клеток, необходимо указать, требуется ли проведение рутинных испытаний необработанного нерасфасованного продукта. Необходимо оценить приемлемость и достаточность режима испытаний.

На основании информации, представленной в пункте 2.2, необходимо оценить, разработал ли заявитель надлежащую стратегию рутинных испытаний.

2.4. Испытание очищенного нерасфасованного продукта (если применимо).

Необходимо указать, представил ли заявитель достаточно обоснованный режим рутинного и нерутинного контроля очищенного нерасфасованного продукта.

2.5. Исследования очистки от вирусов:

Необходимо привести общие сведения по дизайну исследования.

Следует оценить необходимость очистки препарата от вирусов.

Необходимо оценить правильность и достаточность стадий процесса производства для очистки от вирусов.

Необходимо оценить правильность выбора вирусов.

Необходимо оценить соответствие проведенных исследований рекомендациям соответствующих руководств Союза.

2.5.1. Оценка валидационных исследований в соответствии с различными стадиями производства, подвергшихся изучению.

1) Необходимо оценить степень воспроизводимости промышленного процесса производства в лабораторных условиях.

Необходимо оценить, подверглись ли сравнению важные параметры процесса производства и воспроизведены ли они должным образом при разукрупнении (уменьшении масштаба производства до лабораторного).

Необходимо оценить, подтверждено ли разукрупнение результатами анализа использованных промежуточных продуктов или фракций.

При использовании хроматографических стадий необходимо оценить сопоставимость параметров (высота слоя, загрузка, скорость потока на всех этапах обработки, загрузки, профили элюирования).

Необходимо оценить, проводится ли проверка фракции пост-элюирования (промывка), а также фракции с высокой долей содержания соли, если применимо, на наличие вирусов. Необходимо указать, представлены ли параметры для каждого хроматографического цикла.

Если предлагается повторное использование колонок, необходимо указать, описаны ли и валидированы ли условия регенерации и повторного использования колонок.

Если предусмотрены стадии фильтрации, необходимо указать, идентичны ли параметры (отношение объема к фильтрующей поверхности, скорости потока или давления и (или) трансмембранного давления) промышленному процессу производства. Необходимо оценить, отражают ли исследования очистки различные стадии процесса фильтрации в ходе производства в достаточной степени (фильтрация и (или) ультрафильтрация или отмывка препарата), и достаточность изучения этих стадий.

Необходимо перечислить недостатки.

2) Необходимо оценить убедительность результатов экспериментов по очистке от вирусов.

Необходимо определить, проверена ли возможность цитотоксичности изучаемого материала и искажающее влияние на результаты испытаний на вирусы.

Если фильтрационные процессы подвергались оценке заявителем, необходимо определить, проводил ли заявитель испытания на вирусные агрегаты, использованы ли подходящие методики для их определения.

Необходимо указать, представлены ли первичные данные и приняты ли они во внимание при вычислении факторов сокращения содержания вирусной нагрузки.

Необходимо перечислить недостатки.

3) Оценка заявленных факторов сокращения содержания вирусной нагрузки (R_f).

Необходимо оценить, насколько убедительны заявленные значения R_f, и подтверждены ли они результатами испытаний.

Необходимо представить таблицу, содержащую факторы сокращения содержания вирусной нагрузки (скорректированные значения, если требуется).

Необходимо указать, изучена ли устойчивость (влияние важных параметров процесса производства) производственной стадии.

Необходимо оценить, подтверждено ли, что валидированные стадии по очистке от вирусов способны элиминировать существенно большее количество вирусов, чем потенциально может содержаться в неочищенном нерасфасованном продукте, по количеству, эквивалентному одной дозе лекарственного препарата.

Резюме по разделу A.2.2.5.

Необходимо представить таблицу факторов сокращения содержания вирусной нагрузки по процессу в целом (скорректированные значения, если требуется).

Необходимо представить резюме результатов оценки.

A.2.3. Заключение по пункту 5.2.

Необходимо представить сводное резюме и заключение в отношении:

стерильности (микоплазменной, бактериальной, грибковой);

безопасности в отношении ГЭ;

вирусной безопасности.