Б.II.б) Производство

Б.II.б.1. Замена или добавление новой производственной площадки для части или всех процессов производства лекарственного препарата

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) площадка по вторичной упаковке

1, 2

1, 3, 8

IA_НУ

б) площадка по первичной упаковке

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IA_НУ

в) площадка, на которой осуществляются производственные операции для биологических (иммунологических) лекарственных препаратов или лекарственных форм, произведенных с помощью сложных производственных процессов, за исключением выпуска серий, контроля качества серий и вторичной упаковки

-

-

II

г) площадка, требующая проведения первичной или продуктспецифичной инспекции

-

-

II

д) площадка, на которой осуществляются любые производственные операции для нестерильных лекарственных препаратов, за исключением выпуска серий, контроля серий, первичной и вторичной упаковки

-

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

е) площадка, на которой осуществляются любые производственные операции со стерильными лекарственными препаратами, производящимися с использованием асептических методов (исключая биологические (иммунологические) лекарственные препараты), за исключением выпуска серий, контроля качества серий и вторичной упаковки

-

1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

IB

Условия

1. Удовлетворительная инспекция в течение последних трех лет инспектирующими органами государств-членов, или страной, с которой заключено действующее соглашение о взаимном признании надлежащей производственной практики.

2. Площадка лицензирована в установленном порядке (для производства рассматриваемой лекарственной формы или лекарственного препарата).

3. Рассматриваемый лекарственный препарат не является стерильным.

4. В соответствующих случаях, например, в отношении суспензий или эмульсий, имеется схема валидации или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация новой площадки с не менее чем 3 промышленными сериями.

5. Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим).

Примечания:

При изменении или новой производственной площадке в стране за пределами Союза, с которой не заключено соглашение о взаимном признании надлежащей производственной практики, держателям до подачи уведомления рекомендуется проконсультироваться с уполномоченными органами и представить сведения о всех предыдущих инспекциях Союза за последние 2 - 3 года и (или) всех запланированных инспекциях Союза, включая даты инспекций, категории инспектируемых продуктов, надзорное ведомство и прочие сведения. Все это, при необходимости, будет способствовать приготовлениям к инспекции на соответствие Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза инспекторатом государства-члена.

Декларации уполномоченного лица, затрагивающие активную фармацевтическую субстанцию

Держатели лицензий на производство обязаны в качестве исходных материалов использовать исключительно активные фармацевтические субстанции, произведенные в соответствии с GMP, поэтому каждый держатель лицензии на производство обязан продекларировать, что он в качестве исходного материала использует активную фармацевтическую субстанцию, произведенную в соответствии с GMP. Кроме того, поскольку уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию серии, берет на себя общую ответственность за каждую серию, если площадка, выпускающая серию, отличается от указанной выше, уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию серии, должно представить дополнительную декларацию.

Во многих случаях вовлечен лишь один держатель лицензии на производство, поэтому потребуется лишь одна декларация. Однако, если вовлечены несколько владельцев лицензий на производство, вместо подачи нескольких деклараций допускается подать одну декларацию, подписанную одним уполномоченным лицом. Это допустимо при условии того, что:

в декларации четко указано, что она подписана от лица всех вовлеченных уполномоченных лиц;

договоренности скреплены техническим соглашением, описанным в главе 7 Правил надлежащей производственной практики Союза, и уполномоченное лицо, подающее декларацию, указано в таком соглашении как берущее на себя обязательство по соответствию производителя(ей) активной фармацевтической субстанции Правилам надлежащей производственной практики Союза. Примечание: указанные соглашения являются предметом инспекции уполномоченных органов.

Б.II.б.2. Изменение импортера, соглашений о выпуске серий и испытаний по контролю качества лекарственного препарата

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) замена или добавление площадки, на которой осуществляется контроль качества (испытание) серий

2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

б) замена или добавление производителя, ответственного за выпуск серий биологического (иммунологического) лекарственного препарата и любых методов испытаний, осуществляемых на площадке, являющихся биологическим (иммунологическим) методом

II

в) замена или добавление производителя, ответственного за выпуск серий

1. За исключением контроля качества (испытания) серий

1, 2, 5

1, 2, 3, 4

IA_НУ

2. Включая контроль качества (испытание) серий

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

IA_НУ

3. Включая контроль качества (испытание) биологического (иммунологического) лекарственного препарата и один из методов испытаний, осуществляемый на площадке, является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим)

II

Б.II.б.3 Изменение процесса производства лекарственного препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве лекарственного препарата

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) незначимые изменения процесса производства

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IA

б) значимые изменения процесса производства, которые могут оказать существенное влияние на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата

-

-

II

в) лекарственный препарат является биологическим (иммунологическим), и изменение требует оценки сопоставимости

-

-

II

г) введение нестандартного терминального метода стерилизации

-

-

II

д) введение или увеличение избытка, используемого в отношении активной фармацевтической субстанции

-

-

II

е) несущественное изменение процесса производства водной суспензии для приема внутрь

-

1, 2, 4, 6, 7, 8

IB

Условия

1. Изменения качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствуют.

2. Изменение касается твердой лекарственной формы для приема внутрь (раствора для приема внутрь) с немедленным высвобождением, и рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) или растительным.

3. Принцип производства, включая отдельные его этапы, не изменяются, например, обработка промежуточных продуктов, отсутствуют изменения каких-либо растворителей, используемых в процессе производства.

4. Зарегистрированный в настоящее время процесс производства контролируется внутрипроизводственными контролями, и изменение таких контролей (расширение или исключение критериев приемлемости) не требуется.

5. Спецификации лекарственного препарата или промежуточных продуктов не изменяются.

6. По результатам нового процесса должен образовываться идентичный с точки зрения всех аспектов качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата.

7. Согласно соответствующим документам Союза начаты соответствующие исследования стабильности не менее чем на 1 опытной или промышленной серии; в распоряжении заявителя находятся удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-месячного изучения стабильности. Подтверждение того, что исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий.

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье.

2. В отношении мягких и жидких лекарственных форм, в которых активная фармацевтическая субстанция находится в нерастворенном состоянии: надлежащая валидация изменения, включая микроскопию частиц в целях проверки видимых изменений морфологии; сравнительные данные о распределении по размеру частиц (дисперсности), полученные надлежащим способом.

3. В отношении твердых лекарственных форм: данные профиля растворения одной репрезентативной промышленной серии и сравнительные данные трех последних серий, произведенных с помощью предыдущего процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям или сообщить, если результаты не укладываются в спецификацию и предложить план действий. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.

4. Обоснования непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности Союза.

5. При изменении параметра(-ов) процесса, которые считаются не оказывающими влияние на качество лекарственного препарата, декларация, что это достигнуто в ходе ранее проведенной одобренной оценки рисков.

6. Копии спецификаций на выпуск и конец срока годности.

7. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной серии, произведенной с помощью одобренного и предлагаемого процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям; следует сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию и предложить план действий.

8. Декларация, что начаты соответствующие исследования стабильности в соответствии с документами Союза (с указанием номеров серий) и изучены необходимые параметры стабильности по меньшей мере на одной опытно-промышленной или промышленной серии и на момент уведомления в распоряжении заявителя находились удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-месячного изучения стабильности; и профиль стабильности аналогичен текущей зарегистрированной ситуации. Представлено подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий.

Б.II.б.4. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) лекарственного препарата

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) укрупнение вплоть до 10 раз по сравнению с одобренным

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

б) разукрупнение до 10 раз

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

в) изменение требует анализа сопоставимости биологического (иммунологического) лекарственного препарата или изменение размера серии требует нового исследования биоэквивалентности

-

-

II

г) изменение затрагивает все остальные лекарственные формы, производящиеся с помощью комплексных процессов производства

-

-

II

Условия

1. Изменение не влияет на воспроизводимость и (или) постоянство качества лекарственного препарата.

2. Изменение затрагивает стандартные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением или нестерильные жидкие лекарственные формы.

3. Любые изменения методов производства и (или) внутрипроизводственных контролей необходимы лишь для изменения размера серии, например, использование оборудования другого размера.

4. Имеется схема валидации или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация производства не менее чем на 3 промышленных сериях с новым размером в соответствии с применимыми требованиями.

5. Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим).

6. Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или изменения стабильности.

7. Размер серии укладывается в 10-кратный диапазон, предусмотренный при регистрации, или после последующего изменения, не являвшегося изменением IA типа.

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье.

2. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной промышленной серии, произведенной в зарегистрированном и предлагаемом размерах. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям; держатель РУ обязан сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию, и предложить план действий.

3. Копии одобренных спецификаций на выпуск и конец срока годности.

4. В соответствующих случаях необходимо указать номера серий, соответствующие размеру серии и дате их производства (3), использованных в валидационном исследовании, или представить протокол (схему) валидации.

5. Необходимо представить результаты валидации.

6. Результаты исследований стабильности, проведенные в соответствии с документами Союза, по значимым параметрам стабильности по меньшей мере на одной опытной или промышленной серии, охватывающей по меньшей мере 3 месяца; подтверждение того, что такие исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. В отношении биологических (иммунологических) средств: декларация, что оценка сопоставимости не требуется.

Б.II.б.5. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве лекарственного препарата

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) Ужесточение внутрипроизводственных критериев приемлемости

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б) Добавление новых испытаний или критериев приемлемости

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

в) Исключение несущественного внутрипроизводственного испытания

1, 2, 7

1, 2, 6

IA

г) Исключение внутрипроизводственного испытания, которое может существенно повлиять на совокупное качество лекарственного препарата

-

-

II

д) Расширение одобренных внутрипроизводственных критериев приемлемости, которые могут существенно повлиять на совокупное качество лекарственного препарата

-

-

II

е) Добавление или замена внутрипроизводственного испытания из соображений безопасности или качества

-

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Условия

1. Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации или внесения изменений II типа).

2. Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новая неквалифицированная примесь, изменение пределов содержания суммы примесей.

3. Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости.

4. Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно.

5. Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому.

6. Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов).

7. Внутрипроизводственное испытание не затрагивает контроль критического параметра, например:

количественное определение;

примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве);

любую критическую физическую характеристику (размер частиц, насыпную плотностью до и после уплотнения и т.д.);

испытание на подлинность (в отсутствие подходящего альтернативного контроля);

микробиологический контроль (если только он не требуется в отношении определенной лекарственной формы).

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье.

2. Сравнительная таблица текущих и предлагаемых внутрипроизводственных испытаний и критериев приемлемости.

3. Подробное описание новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях).

4. Данные анализа двух промышленных серий (в отсутствие должных обоснований для биологических активных фармацевтических субстанций - три серии) лекарственного препарата по всем параметрам спецификации.

5. В соответствующих случаях сравнительные данные профиля растворения лекарственного препарата не менее чем на 1 опытно-промышленной серии, произведенной с использованием текущих и новых внутрипроизводственных испытаний.

6. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.

7. Обоснование (оценка рисков), подтверждающие, что внутрипроизводственное испытание является несущественным или устарело.

8. Обоснование нового внутрипроизводственного испытания и критериев приемлемости.