2. Особенности экспертизы модуля 5 регистрационного досье, содержащего результаты только одного опорного исследования

Если доказательство эффективности и безопасности лекарственного препарата получено только в одном опорном исследовании, такое исследование должно содержать статистически и клинически убедительные выводы. При экспертизе результатов такого исследования эксперту уполномоченного органа (экспертной организации) необходимо отметить в экспертном заключении результаты анализа следующих характеристик проведенного исследования:

внутренней валидности (которая не должна содержать признаков потенциального смещения результата исследования);

внешней валидности (в том числе пригодности данных, полученных на исследуемой популяции, для экстраполяции на целевую популяцию, у которой будет применяться лекарственный препарат);

клинической значимости (наличия у изученного вмешательства такой пользы, которая имеет клиническую ценность);

степени статистической значимости полученных результатов. Статистическое подтверждение значимости результатов такого опорного исследования должно быть выше чем принятый в стандартных клинических исследованиях уровень значимости p < 0,05. При этом подтверждение значимости должно выполняться на основании точных оценок эффектов вмешательства, то есть таких оценок, которые имеют узкие доверительные интервалы. Требуемая степень значимости опорного исследования зависит от таких факторов, как:

планируемое показание к применению лекарственного препарата;

вид первичной конечной точки исследования;

объем вспомогательных данных, получаемых в ходе исследования;

наличие предварительного планирования альтернативных статистических анализов для подтверждения согласованности результатов.

Если целью опорного исследования является подтверждение не меньшей эффективности лекарственного препарата, то такое единственное опорное исследование в составе регистрационного досье лекарственного препарата считается достаточным, если нижняя граница 95%-ного доверительного интервала значительно отличается (отстоит) от границы не меньшей эффективности установленной для проверки статистической гипотезы;

качества полученных данных опорного исследования;

внутренней согласованности полученных данных (то есть у данных, полученных от заранее выбранных различных субпопуляций пациентов, должны быть показаны сходные эффекты вмешательства);

сходных результатов всех важных конечных точек опорного исследования;

отсутствия эффектов клинических (исследовательских) центров (то есть отсутствия доминирования одного из исследовательских центров в результатах набора пациентов или полученных эффектов вмешательства);

правдоподобия изучаемой статистической гипотезы.

Не требуется в обязательном порядке включать в программу III фазы клинических исследований 2 и более опорных исследования. Однако программа III фазы клинических исследований, содержащая несколько опорных исследований, позволяет представить все разнообразие результатов клинических исследований при проблемах, связанных с подтверждением пользы применения лекарственного препарата у целевой популяции. В случаях представления результатов единственного опорного исследования они должны быть убедительными с точки зрения внутренней и внешней валидности, клинической значимости, статистической значимости, качества данных и внутренней согласованности.