4.2. Токсичность при многократном введении

Информация об основных исследованиях должна быть разбита по видам животных и путям введения препарата. Следует прокомментировать общее соответствие программы исследований требованиям правил надлежащей лабораторной практики и все имевшие место отклонения от нее (например, контаминация животных контрольной группы).

Следует привести краткое описание плана исследований (линия животных, путь введения, режимы дозирования, количество (пол, группы) животных, группы восстановления (при наличии), токсикокинетические исследования - в случае их проведения).

Необходимо подробно описать основные результаты исследований, в том числе: летальные исходы, динамику масса тела, релевантные лабораторные данные, патоморфологические изменения в органах-мишенях, зависимость изменений от дозы, время наступления реакции, степень тяжести реакции, различия в токсических эффектах и их продолжительность в зависимости от вида и пола животных.

Указать значение уровня невыявления нежелательного воздействия (NOAEL) для различных видов животных в случае установления такового, описать взаимосвязь между экспозицией данной дозы у животных и экспозицией максимальной рекомендуемой дозы препарата у человека (предел экспозиции).

В настоящий раздел также необходимо включить данные о том, была ли обнаружена обратимость реакций в группе восстановления.

Следует прокомментировать информацию о токсикокинетических параметрах (линейность, зависимость от пола, кумуляция).

Для облегчения понимания значительного объема информации, представленного в указанных тестах, рекомендуется использовать таблицы или рисунки.

Следует отметить главные результаты исследований, кратко описать механизм действия препарата и предел экспозиции для клинического применения лекарственного препарата.

Для биоаналогичных (биоподобных) препаратов, как правило, проводится, только 1 исследование токсичности при многократном введении, включая изучение токсикокинетических параметров. Токсикокинетические данные включают в себя определение титров антител, перекрестной реактивности и нейтрализующей способности. Указанные исследования позволяют определить значимые отличия токсических и (или) иммунных ответов между биоаналогичным и референтным препаратом.

Как правило, для биоаналогичных (биоподобных) препаратов не требуется проведение иных стандартных токсикологических исследований, включая исследования репродуктивной токсичности, мутагенного и канцерогенного действия, за исключением случаев, при которых этого требуют результаты исследований токсичности при многократном введении.

Токсикокинетика

В настоящем разделе должны быть указаны также данные по кинетике, полученные на основе анализа образцов плазмы у животных контрольной группы.