Линейность

14. Фармакодинамическая зависимость между дозой или концентрацией кортикостероидного лекарственного препарата и его исследуемым фармакодинамическим эффектом применима в биоанализе сужения сосудов при наличии оценки ее линейности. Несмотря на то, что существуют различные модели описания зависимости "доза - эффект", для биоанализа сужения сосудов применяется модель оценки E_max, или соответствующая сигмоидальная модель E_max, которая, рассчитывается по следующей формуле:

.

Величина эффекта (E) от введения любой дозы (D) рассчитывается исходя из значений 3 констант: исходного эффекта (E₀), максимального эффекта (E_max) и дозы, при введении которой эффект составляет половину от максимального (ED₅₀).

15. В условиях in vivo сужение сосудов приближается к максимуму. Таким образом, основной проблемой, требующей решения при использовании метода анализа сужения сосудов кожи для оценки биоэквивалентности, является выход за пределы линейного диапазона ответа микрососудов кожи при нанесении исследуемых препаратов. Относительно высокие дозировки кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения могут оказывать минимальное влияние на сужение сосудов независимо от интервала изменения величины дозы. При относительно низких дозировках кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения определение минимальной дозы, которая вызывает надежное и воспроизводимое сужение сосудов, представляет собой основную проблему. Определение минимальной дозы является аналогом определения нижнего порога количественного определения концентрации действующего вещества в крови или моче в процессе валидации биоаналитичских методик при построении стандартной фармакокинетической кривой. Для оценки правильности выбора ED₅₀, D₁ и D₂ необходимо построение и валидация стандартной кривой "доза - ответ".

16. Для стандартной валидации аналитических методик необходимо установление линейности ответа "детектора". При разработке анализа сужения сосудов также желательна линейность ответа. Поскольку промышленные рецептуры воспроизведенного и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов могут быть зарегистрированы для применения в дозировках, соответствующих плато кривой "доза - ответ", методика должна быть оптимизирована для обеспечения сравнения препаратов в линейной части кривой.

17. Установление зависимости "доза - эффект" в отношении кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения должно быть основано на использовании способа, обеспечивающего надежное нанесение изучаемой дозы лекарственного препарата на кожу. Допускается использование одного из следующих методов, обеспечивающих надежное нанесение изучаемой дозы кортикостероидного лекарственного препарата:

метод длительности воздействия дозы;

метод разбавления;

метод поверхности.

Методы разбавления и длительности дозы являются хорошо стандартизуемыми и воспроизводимыми методами, однако метод разбавления не всегда позволяет учесть особенности различий в составе препаратов. Метод длительности воздействия дозы является наиболее подходящим для подтверждения биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Установление зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" для кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения позволит определить точки для кривой "ответ - время", когда сужение сосудов становится нечувствительным. В целом, чтобы гарантировать наблюдение максимального фармакодинамического ответа при каждой длительности дозы, временная динамика ответа должна определяться до возвращения к исходному уровню.