10. Анализ данных и фармакодинамическое моделирование

52. Требуется поправка первичных показаний хромаметра для каждого профиля "побледнение кожи - время" (для участков с нанесением и контрольных участков без нанесения) относительно исходного уровня на этом участке. Показания хромаметра для каждого участка нанесения кортикостероидного лекарственного препарата после поправки относительно исходного уровня необходимо скорректировать по среднему значению из 2 контрольных участков на той же руке с поправкой относительно исходного уровня (таблицы 1 - 3 приложения N 4).

Для каждой длительности воздействия дозы, скорректированной относительно исходного уровня и контрольным участкам (таблицы 1 и 4 приложения N 4) следует рассчитать методом трапеций одну из площадей под кривой ответа (AUEC):

AUEC_0-24 при нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением;

AUEC_6-28 при одновременном нанесении лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени. Как правило рассчитывается AUEC для наибольшей длительности воздействия дозы до 28 часов после нанесения лекарственного препарата.

53. Подгонка кривой для данных "длительность воздействия дозы - время" посредством использования усредненных по субъектам данных для каждой длительности воздействия дозы не допускается. Необходимо осуществлять подгонку кривой по всем результатам наблюдений в отношении всех субъектов.

Программное обеспечение для моделирования должно позволять оценить ED₅₀ и E_max для обобщенных данных 12 субъектов. Допустимы следующие методы подгонки кривой:

подгонка кривой в предположении нелинейной модели со смешанными эффектами (популяционная модель) с использованием соответствующего программного обеспечения (рисунок 1 приложения N 1). Нелинейная модель со смешанными эффектами учитывает внутри- и межиндивидуальную вариабельность;

подгонка кривой в предположении нелинейной регрессии методом наименьших квадратов с обобщением отдельных наблюдений всех субъектов (метод простого объединения данных).

54. По результатам оценки данных моделирования определяются для использования в основном (опорном) исследовании:

ED₅₀ - длительность воздействия дозы, соответствующая половине максимального ответа;

D₁ - длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно половине ED₅₀;

D₂ - длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно удвоенному значению ED₅₀.

Наблюдаемое значение ED₅₀ может быть округлено до 15 минут для получения значения ED₅₀, используемого в основном (опорном) исследовании. Является приемлемым подтверждение зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", основанное на D₁, составляющей 0,25 - 0,5 от наблюдаемой ED₅₀, и D₂, составляющей 2 - 4 от наблюдаемой ED₅₀. Для активных кортикостероидных лекарственных препаратов с небольшими значениями ED₅₀ необходима корректировка этих рекомендаций. Эти значения "охватывают" ED₅₀, составляя приблизительно 33% и 67%, от максимального ответа соответственно и образуют чувствительную часть кривой "длительность воздействия дозы - ответ".

55. Для данных полученных визуальным методом, проводится расчет:

площади под кривой эффекта (AUEC) для каждого профиля "сужение сосудов - время";

зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" в соответствии с пунктом 54 настоящих Требований;

показателей ED₅₀, D₁ и D₂.

56. Если спонсор планирует обсудить вопросы, касающиеся валидации методики, профиля "длительность воздействия дозы - ответ" или других аспектов пилотного исследования "длительность воздействия дозы - ответ" до проведения основного (опорного) исследования in vivo биоэквивалентности, согласно пункту 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, спонсор клинического исследования вправе подать данные и резюме результатов пилотного исследования в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов для проведения экспертизы значений ED₅₀, D₁ и D₂, а также представить предполагаемый протокол основного (опорного) исследования для их оценки в рамках научной и предрегистрационной консультации в соответствии с законодательством государств-членов.

При подаче результатов пилотного исследования спонсор вправе включить все данные исследования с обоснованием всех сведений, не включенных в фармакодинамический анализ.

Спонсор вправе принять решение, что уже обладает достаточными сведениями о зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения для проведения основного (опорного) исследования без пилотного исследования. Данное решение должно основываться на известных значениях ED₅₀, D₁ и D₂, соответствующего референтного лекарственного препарата в условиях клинического центра, что является неотъемлемой частью приемлемого основного (опорного) исследования. В целях одобрения данного решения спонсор вправе обратиться в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.