I. Общие положения

1. Настоящие Правила устанавливают требования к разработке дизайна исследований биоэквивалентности (общего плана исследований, описания способов проведения исследований в зависимости от отбора и формирования групп субъектов исследований, маскирования данных), проведению исследований биоэквивалентности и анализу их результатов, а также основания для замены исследований in vivo исследованиями in vitro.

Цель проведения исследований биоэквивалентности - доказать эквивалентность воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный (гибридный) лекарственный препарат. Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т.д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.

2. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

3. Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая "концентрация - время". Следующие фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:

площадь под кривой "концентрация - время" (AUC), отражающая величину экспозиции;

максимальная концентрация вещества (C_max) в крови, плазме или сыворотке (далее также - плазма, биожидкость);

время достижения максимальной концентрации в биожидкости (t_max).

При этом C_max и t_max являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

4. Настоящие Правила распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества, содержат требования к планированию и проведению исследований биоэквивалентности путем изучения сравнительной биодоступности разновидностей этих лекарственных форм с немедленным высвобождением, а также других видов лекарственных форм в соответствии с общими требованиями согласно приложению N 1.

Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных форм таких лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями раздела III настоящих Правил. Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно приложениям N 2 и 3. Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям N 11 - 13.

5. В настоящих Правилах устанавливаются критерии, в соответствии с которыми проведение исследований биодоступности in vivo не требуется (для дополнительных дозировок - в соответствии с подразделом 7 раздела III настоящих Правил, для отдельных видов лекарственных форм - в соответствии с приложением N 1, для процедуры биовейвер, основанной на биофармацевтической системе классификации - в соответствии с приложением N 4).

6. При подтверждении биоэквивалентности лекарственных препаратов, которые выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, трансдермальных лекарственных формах и ингаляционных лекарственных формах, а также лекарственных формах для местного применения и липосомальных лекарственных формах исследования следует проводить в соответствии с требованиями приложений N 9 и 10, а также с актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее - Союз) в сфере обращения лекарственных средств.

7. Сфера применения настоящих Правил ограничена сравнением химических соединений. Порядок сравнения биологических лекарственных препаратов с референтными лекарственными препаратами установлены в правилах проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия). Подтверждение биоэквивалентности может проводиться в отношении растительных лекарственных препаратов, но основные требования, изложенные в настоящих Правилах, не применимы к растительным лекарственным препаратам, для которых действующие вещества не в полной мере охарактеризованы.

8. Настоящие Правила используются при подаче заявлений о регистрации лекарственных препаратов в рамках Союза.

9. Исследуемые лекарственные препараты, используемые в исследовании биоэквивалентности, должны производиться в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией, с представлением соответствующего документального подтверждения в регистрационном досье.

Исследования биоэквивалентности, проведенные за пределами территории Союза, должны соответствовать настоящим Правилам и другим актам, входящим в право Союза, в сфере обращения лекарственных средств.

10. По вопросам, не урегулированным в настоящих Правилах, заявители вправе обращаться в Экспертный комитет по лекарственным средствам (далее - Экспертный комитет) за консультацией.