Нелинейная фармакокинетика

63. Если в терапевтическом диапазоне степень увеличения AUC лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой больше степени увеличения дозы, исследование биоэквивалентности обычно проводится с использованием наибольшей дозировки. Как и в случае с лекарственными препаратами с линейной фармакокинетикой, выбор меньшей дозировки может быть обоснован с позиций безопасности и переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. Вследствие низкой чувствительности аналитического метода аналогично лекарственным препаратам с линейной фармакокинетикой также допускается применение более высоких доз лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой.

64. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов, у которых AUC в терапевтическом диапазоне увеличивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, в большинстве случаев требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок (или для дозировки, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне), то есть в этом случае проводится 2 исследования биоэквивалентности. Если нелинейность не обусловлена низкой растворимостью, а объясняется, например, насыщением переносчиков и соблюдаются условия, указанные в пункте 60 настоящих Правил) и сравниваемые лекарственные препараты не содержат вспомогательных веществ, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта или белки-переносчики, достаточно проведения исследования биоэквивалентности с наименьшей дозировкой (или дозировкой, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне). Выбор других дозировок может быть обоснован низкой чувствительностью аналитического метода, когда проведение исследования с наименьшей дозировкой невозможно или применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо с позиций безопасности или переносимости.