Квалификация (аттестация) и оценка прогнозирующей способности модели, описывающей IVIVC

19. Выбор модели, описывающей IVIVC, следует основывать на физико-химических свойствах действующего вещества, его абсорбционных характеристиках, характеристиках теста на растворение и критериях выбранных для оценки показателя степени согласия прогноза (например, проверка прогноза на основе уже имеющихся данных). Целью применения модели, описывающей IVIVC, является возможность достаточно точного прогнозирования ожидаемого профиля "плазменная концентрация - время" на основании данных растворения in vitro модифицированного препарата. Это подтверждается путем графического сравнения прогнозных и фактических концентраций и расчета ошибок прогнозирования для обобщенных параметров, включая по меньшей мере C_max, AUC_0-t и _{частичную}AUC.

20. При использовании ФКОФ-модели для описания IVIVC необходимо подтвердить, что на основе модели возможно прогнозирование данных для препарата сравнения, а также данных исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. В целях обоснования функциональности модели необходимо представить достаточный объем данных.

21. В большинстве случаев модели, описывающие IVIVC, в целях прогнозирования усредненного профиля "концентрация - время" in vivo используют усредненное растворение in vitro. Данный подход не способен должным образом учесть случайные вариации фармакокинетических параметров действующего вещества не только in vitro, но и in vivo. С этих позиций одноэтапные подходы имеют преимущество, поскольку с их применением можно осуществлять анализ нелинейных смешанных эффектов, который позволяет включить в модель индивидуальную вариабельность, что потенциально улучшает надежность модели при прогнозировании показателей биоэквивалентности новых препаратов.

22. В целом модель, описывающая IVIVC, считается достаточно точной, если на основании визуальной проверки удается хорошо спрогнозировать весь профиль "концентрация - время", а ошибки прогнозирования находятся в приемлемых пределах. Внутреннюю прогнозируемость оценивают с помощью профиля "концентрация - время" модели IVIVC на основании соответствующих данных о растворении каждого препарата. Обобщенные параметры (C_max и т.д.) рассчитывают исходя из прогнозируемого профиля "концентрация - время" и сравнивают с соответствующими обобщенными параметрами фактических данных. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщающих параметров не должно превышать 15% для каждого препарата, а усредненная ошибка прогнозирования для всех препаратов, использованных при разработке IVIVC, не должна превышать 10% для каждого обобщающего параметра. Если отдельный препарат неточно прогнозируется с помощью IVIVC, допустимо перемоделировать IVIVC, исключив такой препарат, что приведет к включению в IVIVC более узкого диапазона данных растворения. В дальнейшем именно этот более узкий диапазон данных растворения будет определять диапазон, в пределах которого IVIVC принимается в качестве прогнозируемой, и влиять тем самым на возможность обоснования спецификаций и биовейверов. При выполнении исключения из моделирования лекарственного препарата должны сохраниться данные о растворении, по меньшей мере, для 2 препаратов, а исключение необходимо подкрепить анализом возможных причин отклонений (например, вследствие механизма высвобождения, процесса производства).

23. В дополнение к оценке внутренней прогнозируемости с использованием серий, включенных в формальное исследование IVIVC, рекомендуется продолжить подтверждение применимости IVIVC с дополнительными опытными сериями (например, крупномасштабными сериями, использованными в опорных исследованиях, дополнительными дозировками, последующими изменениями состава, изученными in vivo, и т.д.). В идеальном случае при проведении фармакокинетических исследований препаратов с различающимися профилями высвобождения in vitro эти данные необходимо использовать для получения или усиления данных в пользу испытания in vivo на растворение in vitro. Этого можно достичь посредством перекрестного определения IVIVC с использованием маломасштабных серий и внешней валидации с использованием крупномасштабных серий. В любом случае при любой разработке IVIVC необходимо подтвердить, что зависимость верна для серий, отражающих свойства препарата, выводимого на рынок.

24. Процедура анализа внешней прогнозируемости совпадает с вышеописанной процедурой с использованием ранее разработанной IVIVC. Профиль "концентрация - время" прогнозируется на основании фармакокинетики препарата с быстрым высвобождением (то есть выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата), включенного в исследование в целях внешней валидации, и данных растворения in vitro определенной серии, использованной для внешней валидации. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщенных параметров не должно превышать 10% для каждого препарата, использованного в целях внешней валидации.