II. Дизайн исследования

5. В перекрестном исследовании здоровым добровольцам дают 2 или более лекарственных препарата с одинаковым механизмом высвобождения с различающимися профилями растворения и подходящую лекарственную форму референтного лекарственного препарата (в целях деконволюции) с быстрым высвобождением действующего вещества (например, раствор для приема внутрь или лекарственный препарат с обычным высвобождением). Также могут быть предусмотрены альтернативные дизайны исследования (например, параллельный, рандомизированный либо частично, либо полностью), выбор которых осуществляется в зависимости от свойств лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, вариабельности фармакокинетических показателей действующего вещества, переносимости этого действующего вещества и т.д. Исследование IVIVC лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводят натощак, даже если этот препарат рекомендуется принимать с пищей. Содержание действующего вещества в плазме или крови (исходного вещества или иного подходящего аналита) определяется в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85.

6. Не допускается экстраполяция вне изученного диапазона для препаратов, использованных для создания и валидации IVIVC в целях регистрации и контроля за обращением этих лекарственных препаратов (например, при составлении спецификаций на них или проведении при регистрации биовейвера). Таким образом, выбор лекарственных препаратов для оценки требует тщательного анализа с учетом таких факторов, как механизм высвобождения действующего вещества, способ обеспечения достаточных различий между лекарственными препаратами и др.) в соответствии с Руководством по качеству лекарственных препаратов в лекарственной форме с модифицированным высвобождением для приема внутрь (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 января 2018 г. N 2). Поскольку чувствительность профиля "концентрация - время" любого действующего вещества зависит от его собственных фармакокинетических свойств, выбор препаратов должен основываться на ожидаемом профиле "плазменная концентрация - время" (имитация использования теоретической зависимости IVIVC или множества потенциальных зависимостей и известных фармакокинетических свойств действующего вещества).

7. Различные дозировки одного и того же лекарственного препарата, как правило, не рассматриваются в качестве представляющих различные скорости высвобождения, несмотря на то, что разрешается использование различных дозировок для установления IVIVC или оценки внешней прогнозируемости. По этой причине оценка различия профилей растворения разных препаратов, как правило, основывается на проценте от номинального (или фактического) содержания действующего вещества.