Исследования лекарственных препаратов с многократным дозированием

90. Исследования с многократным дозированием необходимо провести в случае, если в исследовании с однократным дозированием проведенным с наибольшей дозировкой исследуемого и референтного лекарственных препаратов, не подтверждено, что средняя после первой дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов составляет более 90% средней и ожидается большое накопление в организме действующего вещества (кумуляция). В этом случае биоэквивалентность исследуемого лекарственного препарата необходимо подтвердить с использованием дополнительных параметров, характеризующих форму кривой "плазменная концентрация - время", в исследовании с однократным дозированием. Необходимо исследовать начальную частичную площадь под фармакокинетической кривой (_{частичная}AUC_{(0-t-отсечения)}) и терминальную частичную площадь под фармакокинетической кривой (_{частичная}AUC_{(t-отсечения-t-последняя)}), разделенные заранее выбранной временной точкой отсечения (например, при отсутствии иных научных обоснований в качестве точки отсечения следует использовать величину равную половине интервала дозирования).

Во всех случаях возникновения накопления (кумуляции) ( после первой дозы охватывает менее 90% средней ) требуется проведение исследования с многократным дозированием. Исследования в равновесном состоянии рекомендуется проводить при приеме лекарственного препарата совместно с приемом пищи, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата. Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать после приема пищи, то исследование проводится только после приема пищи (стандартный прием пищи) (включая день определения профиля). Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать натощак или независимо от приема пищи, исследования проводятся натощак. Если в исследовании с многократным дозированием применяется прием лекарственных препаратов натощак необходимо смоделировать условия максимально приближенные к реальному режиму приема пищи. Например, утреннее введение исследуемого лекарственного препарата требует выдерживания 10-часового периода голодания, тогда как при остальных режимах введения лекарственных препаратов достаточно соблюсти 4-часовое голодание перед введением. Голодание после каждого введения лекарственных препаратов должно продолжаться, по меньшей мере, 2 часа.

91. В исследованиях биоэквивалентности при моделировании равновесного состояния организма отмывочный период после приема предшествующего лекарственного препарата может перекрываться периодом роста концентрации после приема последующего лекарственного препарата (прямое переключение), при условии что этот период роста концентрации имеет достаточную продолжительность (равную по меньшей мере 5 терминальным периодам полувыведения). Достижение равновесного состояния организма оценивается путем сравнения по меньшей мере 3 концентраций каждого лекарственного препарата перед его очередным введением. При определении периода приема лекарственного препарата для достижения равновесного состояния организма необходимо также учитывать величину периода полувыведения действующего вещества лекарственного препарата.