11. Лекарственные препараты с высокой вариабельностью

105. Если внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетического параметра превышает 30%, такие лекарственные препараты признаются высоко вариабельными. Если заявитель считает, что лекарственный препарат может обладать высокой вариабельностью по скорости и (или) степени абсорбции, рекомендуется проводить исследования с повторным (репликативным) перекрестным дизайном.

106. Лекарственные препараты с высокой вариабельностью, для которых большее различие в C_max считается клинически незначимым (подтвержденное строгим клиническим обоснованием), ее оценка может осуществляться на основании расширенных интервалов. В этом случае критерий приемлемости для C_max может быть расширен до 69,84 - 143,19%. В целях расширения критерия приемлемости дизайн исследования биоэквивалентности должен быть повторным и в нем необходимо подтвердить, что вариабельность C_max референтного лекарственного препарата в исследовании действительно превышает 30%. Заявитель должен доказать, что вычисленная внутрииндивидуальная вариабельность достоверна, а не обусловлена выбросами. Возможность расширения допустимого интервала необходимо заранее оговорить в протоколе исследования.

107. Определение степени расширения интервала основано на внутрииндивидуальной вариабельности, полученной по результатам исследования биоэквивалентности с использованием метода биоэквивалентности в среднем с масштабированием (scaled average bioequivalence) согласно формуле:

,

где:

U - верхняя граница интервала приемлемости;

L - нижняя граница интервала приемлемости;

k - регуляторная константа, принятая за 0,760;

S_WR - внутрииндивидуальное стандартное отклонение логарифмически преобразованных значений C_max лекарственного препарата сравнения.

108. В приведенной таблице представлены границы интервалов признания биоэквивалентности, рассчитанные на основании описанной в пункте 107 настоящих Правил методологии в зависимости от различной степени вариабельности фармакокинетических параметров лекарственного препарата.

--------------------------------

Примечание: <*> .

109. Отношение геометрических средних фармакокинетических параметров должно находиться в пределах 80,00 - 125,00%.

Расширение приемлемых границ биодоступности на основании внутрииндивидуальной вариабельности не распространяется на AUC, границы которой вне зависимости от вариабельности должны быть ограничены интервалом 80,00 - 125,00%.

110. При повторном дизайне используют 3-х или 4-х периодную перекрестную схему исследования.