Пища

45. В фармакокинетическом исследовании с однократным введением дозы необходимо исследовать влияние пищи на биодоступность лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Оптимальные экспериментальные условия для моделирования воздействия пищи на биодоступность лекарственных форм включают прием заранее определенной высококалорийной пищи с высоким содержанием жира непосредственно перед приемом лекарственного препарата. Рекомендуется, чтобы субъекты начали принимать пищу за 30 минут до приема лекарственного препарата и заканчивали прием пищи в течение 30 минут. Меню для однократного приема пищи должно обеспечивать:

повышенное поступление жиров (приблизительно 50% от общего содержания калорий в суточном рационе);

высокую калорийность (от 800 до 1000 килокалорий);

поступление 150 килокалорий за счет потребления белков, 250 килокалорий за счет потребления углеводов и 500 - 600 килокалорий за счет потребления жиров.

Необходимо описать в отчете об исследовании состав пищи на предмет содержания в ней белков, углеводов и жиров в граммах, указать абсолютное и относительное (в процентах) содержание калорий.

46. Планирование проведения исследования влияния пищи на функциональные характеристики лекарственной формы с модифицированным высвобождением зависит от других проведенных исследований, в которых сравнивалась лекарственная форма с модифицированным высвобождением с лекарственной формой с обычным высвобождением, а также от наличия клинически значимого влияния пищи на лекарственную форму с обычным высвобождением.

47. Если пища не оказывает клинически значимого влияния на лекарственную форму с обычным высвобождением, достаточно провести двойное перекрестное сравнительное исследование лекарственной формы с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи при условии, что в остальных фармакокинетических исследованиях сравнивали лекарственную форму с модифицированным высвобождением с лекарственной формой с обычным высвобождением натощак.

48. При наличии клинически значимого влияния пищи на лекарственную форму с модифицированным высвобождением для количественного определения влияния пищи на каждую лекарственную форму целесообразно провести перекрестное фармакокинетическое исследование в 4 группах и сравнить лекарственную форму с модифицированным высвобождением натощак и после приема пищи и лекарственную форму с обычным высвобождением натощак и после приема пищи.

49. При наличии нескольких дозировок лекарственной формы с модифицированным высвобождением влияние пищи на биофармацевтические характеристики лекарственной формы может быть исследовано для одной из дозировок, только при выполнении всех следующих условий:

дозировки пропорциональны по составу (например, являются многоединичными лекарственными формами или пропорциональными по составу таблетками);

дозировки имеют аналогичный процесс производства;

дозировки имеют линейную фармакокинетику;

профили растворения каждой дозировки лекарственной формы с модифицированным высвобождением аналогичны в ряде сред для растворения.

Если в программе разработки не представлено обоснование выбора иной дозировки для исследования, то исследование с изучением влияния пищи на высвобождение действующего вещества необходимо проводить с наибольшей дозировкой в линейке лекарственной формы с модифицированным высвобождением.

В случае если условия указанные выше не выполняются, необходимо исследовать влияние пищи на высвобождение действующего вещества для наибольшей и наименьшей дозировок или провести исследование с применением метода выбора крайних вариантов (bracketing).

50. При выполнении оценки влияния пищи на высвобождение действующего вещества, кроме расчета AUC и C_max, следует также сравнить качественные характеристики модифицированного высвобождения действующего вещества путем проверки подобия формы профилей "концентрация - время" для всей линейки дозировок лекарственной формы и подтвердить несущественность их изменения.

51. Необходимо проанализировать насколько клинически значимым является влияние пищи на высвобождение действующего вещества лекарственной формы с модифицированным высвобождением по отношению к изменению ее безопасности и эффективности. При необходимости, в информации о лекарственном препарате приводятся рекомендации по приему лекарственного препарата по отношению к приему пищи. Для обоснования рекомендаций по дозированию лекарственного препарата могут потребоваться проведение дополнительных исследований с другим видом пищи или при приеме лекарственного препарата в определенные интервалы времени до и после приема пищи.

52. Если в период разработки лекарственного препарата состав и (или) процесс его производства изменяются таким образом, что это может потенциально изменить характеристики высвобождения действующего вещества, то может потребоваться повторение оценки влияния пищи на высвобождение действующего вещества из такой измененной лекарственной формы лекарственного препарата.

53. В информации о лекарственном препарате некоторых многоединичных лекарственных форм может быть указано, что такой препарат может вскрываться и пеллеты (гранулы), например, могут приниматься с мягкими видами пищи, диспергироваться в стакане негазированной воды и проглатываться без разжевывания или вводиться через желудочный зонд. Для добавления информации о подобном дополнительном способе введения лекарственного препарата необходимо провести дополнительные испытания на стабильность и растворение in vitro, подтверждающие эквивалентность невскрытой и вскрытой лекарственных форм. Необходимо обосновать отсутствие исследований биоэквивалентности, имитирующих дополнительные способы введения.