1. Растворимость

8. Действующее вещество классифицируется в качестве хорошо растворимого, если максимальная разовая терапевтическая доза (в соответствии с общей характеристикой референтного лекарственного препарата) полностью растворима в буферной среде объемом 250 мл или в меньшем объеме среды в диапазоне pH 1,2 - 6,8 при температуре 37 1 °C. В случаях если максимальная разовая терапевтическая доза не отвечает этому критерию, но навеска действующего вещества, соответствующая наибольшей дозировке референтного лекарственного препарата, полностью растворима в вышеуказанных условиях, для обоснования биовейвера, основанного на БКС, в регистрационном досье лекарственного препарата должны быть представлены дополнительные данные.

9. Необходимо экспериментально установить растворимость действующего вещества в диапазоне pH 1,2 - 6,8 при температуре 37 1 °C. Должны быть изучены как минимум три pH в этом диапазоне, включая буферные среды с pH 1,2, 4,5 и 6,8. Дополнительно должна быть изучена растворимость действующего вещества при pH с самой плохой его растворимостью, если это значение pH находится внутри указанного диапазона. Указанные исследования должны подтверждать, что растворимость действующего вещества поддерживается во временных рамках, соответствующих ожидаемой продолжительности абсорбции действующего вещества.

10. Растворимость необходимо оценивать с помощью метода, подобранного исходя из свойств действующего вещества.

11. Допускается проведение исследований равновесной растворимости с использованием методики встряхивания колбы или альтернативной методики, если это обосновано в регистрационном досье лекарственного препарата. Допускается использование небольших объемов буферной среды для оценки растворимости, если доступный для исследований аппарат позволяет сделать это. Для обеспечения измерения растворимости при установленном значении pH для каждого испытуемого раствора необходимо проводить измерение значения pH после добавления действующего вещества, а также в конце исследования равновесной растворимости. При необходимости значение pH корректируется. Эксперимент должен проводиться в течение периода времени, достаточного для того чтобы достичь равновесия.

12. В качестве альтернативного варианта исследований может быть проведено изучение растворимости, в котором максимальная разовая терапевтическая доза действующего вещества изучается в буферной среде объемом 250 мл или меньшая доза действующего вещества - в пропорционально меньшем объеме буферной среды.

13. Для определения класса по БКС действующего вещества должна быть использована наименьшая измеренная растворимость в диапазоне pH 1,2 - 6,8.

14. Для подтверждения полученного значения растворимости необходимо как минимум 3 повторных определения растворимости при каждом условии или pH с использованием соответствующих фармакопейных буферных сред и валидированного метода определения действующего вещества. В дополнение к экспериментальным данным в регистрационном досье лекарственного препарата допускается представление научных химико-технологических и фармацевтических данных, с целью получения доказательства и обоснования значений растворимости. При этом необходимо учитывать, что не все статьи научных рецензируемых журналов (изданий) содержат данные об исследованиях, необходимые для оценки качества этих исследований.

15. Необходимо подтверждение достаточной стабильности действующего вещества в буферной среде оценки растворимости. В случаях если действующее вещество нестабильно (его деградация составляет > 10% во время оценки растворимости), невозможно правильно определить растворимость и класс по БКС действующего вещества.