Вспомогательные вещества

допустимость использования методики in silico физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования абсорбции для оценки риска изменения поведения лекарственной формы, связанной с потенциальным влиянием (включением или исключением) изменения вспомогательного вещества сверх рекомендуемых диапазонов

физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование абсорбции in silico используется для оценки риска в поведении препарата вследствие изменения лекарственной формы. Однако в настоящее время подобные модели не могут исчерпывающе предсказывать все потенциальные различия в абсорбции, опосредуемые критичными вспомогательными веществами. Валидация моделей in silico для подобных целей ограничена в связи с отсутствием понимания механизмов некоторых наблюдаемых эффектов вспомогательных веществ и отсутствием качественных данных in vivo для некоторых классов вспомогательных веществ. В связи с этим риск оценки неверной оценки на основании предсказанных моделью эффектов не позволяет обосновывать изменение вспомогательного вещества сверх рекомендуемого диапазона. В некоторых случаях in silico физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование позволяет получить необходимое обоснование в рамках более широкой оценки рисков вспомогательных веществ, например, при анализе чувствительности с использованием должным образом валидированного физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования абсорбции для вспомогательных веществ, когда механизм эффекта хорошо понятен.

влияние вспомогательных веществ, указанных в пункте 35 Требований как "прочие вспомогательные вещества" на абсорбцию

приведенная в пункте 35 Требований таблица содержит критерии для подтверждения количественного подобия лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества класса III по БКС. Перечисленные в таблице классы вспомогательных веществ являются функциональными классами, однако в пределах каждого класса вспомогательное вещество может повлиять на абсорбцию. В этом случае процентная разница в количестве такого вспомогательного вещества по сравнению с его содержанием в референтном лекарственном препарате должна укладываться в 10% отклонения от массы этого вещества.

данные, которые рассматриваются как "соответствующее обоснование" для отклонения от приемлемой разницы во вспомогательных веществах, указанных в приведенной в пункте 35 Требований таблице

такими данными являются результаты относительно in vivo поведения лекарственной формы, полученные во время программы разработки лекарственного препарата. Такие данные (например, для лекарственных форм с разными диапазонами содержания вспомогательных веществ, не проявляющих влияния на абсорбцию действующего вещества (включая подробную оценку механизма их эффектов)), допускается использовать в качестве обоснования изменения содержания вспомогательных веществ, сверх пределов, указанных в приведенной в пункте 35 Требований таблице.

допустимость использования в составе лекарственного препарата вспомогательных веществ одинаковой разновидности с веществами в составе референтного лекарственного препарата, но другого функционального класса, как обеспечения требования "качественно подобного состава" в отношении действующих веществ класса III по БКС

если это обосновано, разницу в функциональном классе вспомогательного вещества необходимо оценивать относительно его функциональных свойств непосредственно в составе промышленной рецептуры и лекарственной формы конкретного лекарственного препарата. В отношении некоторых разновидностей вспомогательных веществ не имеется доказательств влияния изменения функционального класса вспомогательного вещества на поведение лекарственного препарата в организме человека. В отношении других вспомогательных веществ модификация класса может потенциально повлиять на растворение лекарственного препарата (например, изменение в распределении по размеру частиц, изменение вязкости, и (или) степени замещения гидроксипропилметилцеллюлозы, изменение удельной площади поверхности лубрикаторов из группы стеаратов). Оценка сопоставимости вспомогательных веществ требует принятия решений о допустимости такой сопоставимости в индивидуальном порядке, чтобы однозначно подтвердить сохранение качественного подобия состава.

приемлемые границы отличий в содержании вспомогательных веществ из группы многоатомных спиртов

в настоящее время отсутствуют достаточные данные для квалификации порогов, при которых влияние этих вспомогательных веществ на поведение лекарственного препарата становится значимым. Более того, влияние изменений, вызываемое такими вспомогательными веществами, будет зависеть от свойств действующего вещества (чувствительности фармакокинетического профиля действующего вещества к изменению кишечного транзита). Изменения в содержании вспомогательных веществ этой группы должны соответствовать тем же ограничениям, которые применяются к другим вспомогательным веществам, способным влиять на абсорбцию действующего вещества, то есть находиться в пределах 10% от количества вспомогательного вещества в референтном лекарственном препарате.

примеры составов лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества класса III по БКС, для которых у вспомогательных веществ выполняется и не выполняется критерий совпадения качественного состава и сходства количественного состава

примеры таких лекарственных препаратов, сохраняющих сходство количественных составов вспомогательных веществ, приведены в приложении N 2 к Требованиям. Дополнительные указания по допустимым различиям состава вспомогательных веществ представлены в таблице примера 2 приложения N 2 к Требованиям в виде разницы в процентах относительно массы ядра таблетки (массовой доли). Если исследуемый лекарственный препарат соответствует этим указаниям, но имеет различия в абсолютных количествах вспомогательных веществ (например, если масса ядра исследуемого и референтного лекарственного препарата не схожа), уполномоченный орган (экспертная организация) государства - члена Евразийского экономического союза вправе истребовать дополнительное обоснование.