1. Дизайн исследования

14. Дизайн исследования необходимо составить таким образом, чтобы влияние лекарственного препарата на его фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.

15. Стандартный дизайн предполагает следующее.

При сравнении 2 лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухпериодное, перекрестное в 2 последовательностях исследование с приемом однократной дозы. Периоды должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго периода исследования. Обычно для этого достаточно 5 периодов полувыведения.

16. Альтернативный дизайн предполагает следующее.

В некоторых случаях, при условии того, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный - для веществ с длительным t_1/2; повторный (репликативный, replicate design) - для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами (в соответствии с требованиями подраздела 11 настоящего раздела).

17. Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами недопустим, а исследование однократной дозы у пациентов провести невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом лекарственного препарата.

В редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитического метода препятствует точному определению концентрации в биологической жидкости после приема однократной дозы, а равновесная концентрация достаточно высока для получения точных значений, в качестве альтернативы исследованию с приемом однократной дозы допустимо проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата. Однако, принимая во внимание, что исследования с многократным приемом менее чувствительны для определения различий в C_max, их проведение допустимо только в том случае, если заявитель сможет однозначно доказать, что чувствительность аналитического метода не может быть улучшена и что после приема однократной дозы лекарственного препарата точно измерить концентрацию исходного соединения невозможно, учитывая, что в исследованиях биоэквивалентности допустимо, представив соответствующие обоснования, использовать дозы, превышающие терапевтические (в соответствии с требованиями подраздела 7 настоящего раздела). Проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата вместо однократного в силу недостаточной чувствительности аналитического метода допустимо только в исключительных случаях.

В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего лекарственного препарата может перекрывать нарастание концентрации во втором периоде (при условии, что продолжительность такого нарастания достаточно длительная и составляет не менее 5 конечных t_1/2).