Лекарственный препарат в форме не являющейся раствором

38. В отношении лекарственных препаратов с механизмом действия, основанным на связывании с компонентами желудочно-кишечной среды на протяжении всего кишечника (например, колестирамин, колестипол, кальция ацетат, севеламер), исследования in vitro, основанные на их связывающей способности (например, исследования in vitro равновесного и динамического связывания), считаются приемлемыми суррогатными критериями оценки эффективности при условии, что различие по вспомогательным веществам не критично, а профили распадаемости и растворения в физиологическом диапазоне pH подобны. Подтверждение подобия лекарственных препаратов с объемообразующим эффектом с помощью исследований in vitro (например, набухание, вязкость) также считается подтверждением терапевтической эквивалентности. Эквивалентность лекарственных препаратов in vitro необходимо оценивать с +/- 10%-ным диапазоном приемлемости, если не обосновано иное.

39. Для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, содержащих хорошо растворимое действующее вещество, возможен биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации, с учетом критериев, приведенных в приложении N 4 к Правилам. Вместе с тем в отношении лекарственных препаратов, не обладающих системной биодоступностью (например, класс III по биофармацевтической системе классификации), не обязательно должно быть продемонстрировано очень быстрое растворение - им достаточно продемонстрировать сходную скорость высвобождения.

40. В случае если требования, предъявляемые к биовейверу, основанному на биофармацевтической системе классификации, не выполняются и наблюдается некоторая степень системной биодоступности, в качестве суррогатного показателя эквивалентности по эффективности и системной безопасности можно использовать результат исследования биоэквивалентности, основанного на плазменных концентрациях, обычно в состоянии после еды и натощак, поскольку место действия одновременно является и местом абсорбции для веществ, оказывающих эффект внутри слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В отношении лекарственных препаратов, действующих в просвете кишечника или на поверхности его слизистой оболочки, результаты исследования биоэквивалентности, основанные на плазменных концентрациях, обычно в состоянии натощак и после еды, также можно использовать в качестве суррогатного показателя эквивалентности, если абсорбция не характеризуется порогом насыщения (что подтверждено, например, с помощью исследований пропорциональности доз). Если скорость и степень абсорбции действующего вещества сопоставимы, то ожидается его сопоставимое распределение в разных зонах кишечника. Если заявителем не обосновано иное, исследования биоэквивалентности проводятся в состоянии натощак и после еды даже в отношении лекарственных препаратов, прием которых осуществляется исключительно в состоянии натощак, поскольку лекарственные препараты местного действия, как правило, обладают низкой проникающей способностью и остаются в просвете кишечника в течение длительного времени. В связи с этим ожидается, что они будут взаимодействовать с пищей во время транзита по кишечнику.

41. В отношении лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, содержащих абсорбируемое и проявляющее системную биодоступность действующее вещество, результаты исследования биоэквивалентности, основанные на плазменных концентрациях, также можно использовать в качестве суррогатного показателя эквивалентности безопасности и эффективности, если системная абсорбция начинается в сходной зоне кишечника и кинетика абсорбции эквивалентна, поскольку системная абсорбция происходит в месте высвобождения действующего вещества. Оценка частичных AUC способна помочь отличить абсорбцию, обусловленную ранним высвобождением, от абсорбции вследствие высвобождения в местах действия, если:

а) абсорбция в терапевтических дозах не характеризуется порогом насыщения (что подтверждено, например, с помощью исследований пропорциональности доз для основных ФК-параметров);

б) исследуемый препарат и препарат сравнения имеют одинаковую лекарственную форму;

в) исследуемый препарат и препарат сравнения проявляют схожие профили растворения in vitro в батарее (наборе) актуальных биофармацевтических методик (не только в среде для контроля качества и буферах при значениях pH 1,2; 4,5 и 6,8, но также в методах in vitro, имитирующих внутрипросветные pH-условия, ионную буферную емкость, состав физиологического буфера, механические условия и время удержания в желудочно-кишечном тракте человека (например, испытания в поршневом цилиндре, имитирующем "средних" субъектов в исследовании натощак), а также спектр "пациент-специфичных" паттернов pH-условий и времени пассажа с непрерывным и прерывистым пассажем через тонкую кишку);

г) частичные экспозиции детально описаны и их соответствующие места абсорбции точно установлены.

42. Необходимо применять требования, изложенные в приложении N 10 к Правилам. Необходимо подтвердить биоэквивалентность в исследованиях однократной дозы в состоянии натощак и после еды, а для лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением с существенной кумуляцией - в исследовании с многократным дозированием. Частичные AUC (ранняя и поздняя частичные AUC, рассчитанные с помощью заранее выбранных, хорошо обоснованных точек отсечения) необходимо использовать в качестве первичной фармакокинетической конечной точки в обоих видах исследований однократной дозы, даже в случае существенной кумуляции, при которой требуется исследование с многократным дозированием. В определенных случаях может требоваться сравнение концентраций лекарства в фекалиях.

Рис. 3 Схема решений в отношении лекарственных препаратов,

оказывающих местное действие в кишечнике