Внеплановые инспекции

115. Решение о необходимости проведения внеплановой инспекции клинического исследования выносится уполномоченным органом референтного государства на основании положений пункта 36 Правил регистрации и экспертизы (если применимо), на основании комплексной оценки соответствующих факторов, указанных в пункте 38 Правил регистрации и экспертизы, и с учетом следующих обстоятельств:

а) обстоятельства этического характера:

несоответствие описания этических аспектов проведения исследования его фактическому выполнению (например, включение уязвимых пациентов, не указанных в протоколе исследования, высокая частота включения в исследование субъектов с низким уровнем грамотности, отсутствие незаинтересованного свидетеля, предусмотренного протоколом исследования);

необходимость подтвердить факт, что субъекты исследования были защищены от неоправданных опасности или риска во время проведения клинического исследования и что в отношении их применялись этические стандарты, предусмотренные Правилами клинической практики;

наличие фактически возникших проблем этического характера в ходе исследования;

б) обстоятельства административного характера:

необходимость удостовериться в том, что клинические данные и сведения, содержащиеся в модуле 5 регистрационного досье, надежны и достоверны с научной точки зрения;

необходимость проведения глубокой оценки клинического исследования при выполнении условной регистрации лекарственного препарата в целях обеспечения неудовлетворенных медицинских потребностей пациентов и защиты интересов здоровья населения, а также при наличии вопросов к качеству исследуемого лекарственного препарата, которые потенциального могли оказать влияние на ход и результаты клинического исследования;

необходимость подтвердить факт принятия мер по обеспечению качества клинического исследования в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств организациями, учреждениями и иными объектами, задействованными в проведении клинического исследования;

наличие сложной административной структуры инспектируемого субъекта (например, привлечение большого количества контрактных исследовательских организаций, дистрибьюторов лекарственных препаратов, субподрядных организаций и др.);

в) обстоятельства, связанные с планированием и проведением исследования:

наличие опыта инспектирования с отрицательными результатами хотя бы одного из исследовательских центров, принимающих участие в рассматриваемом клиническом исследовании;

несоответствие предполагаемого объема работы, возникающего в рамках клинического исследования, и способности исследовательской команды выполнить данный объем работы (например, незначительный профессиональный опыт главного исследователя, необходимость использования для оценки конечных точек центральной лаборатории, с которой ранее не работала исследовательская команда, включение в исследование значительного количества пациентов в одном из центров непропорционально по отношению к другим исследовательским центрам и др.);

наличие факторов, обусловленных дизайном исследования, способных оказать критическое влияние на ход и результаты исследования (например, сложный дизайн исследования, недостаточное обоснование использования плацебо и (или) выбора препарата сравнения и др.);

внесение существенных поправок в протокол исследования во время проведения исследования (например, изменение первичных конечных точек, статистических методов, критериев включения (невключения, выбытия) пациентов в исследование, большое количество поправок к протоколу исследования и др.);

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на обеспечение качества исследуемого лекарственного препарата или режим его применения (например, высокий риск нарушения стабильности исследуемого лекарственного препарата при неправильных условиях хранения или транспортировки, необходимость специальной подготовки медицинского и фармацевтического персонала для правильного применения лекарственного препарата, проведение модификации лекарственного препарата (его лекарственной формы, состава и др.) во время проведения клинического исследования, сложный режим титрования или повышения дозы исследуемого лекарственного препарата, а также несовпадение в протоколе клинического исследования и в отчете об исследовании информации о лекарственной форме препарата, его упаковке, маркировке, условиях хранения, режиме дозирования и продолжительности приема);

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на распределение пациентов по группам вмешательств (например, нарушение схемы применения лекарственных препаратов, значимый дисбаланс распределения пациентов и (или) демографических характеристик и характеристик состояния здоровья между группами вмешательств, недостаточные сведения о процедурах рандомизации или распределения пациентов по группам);

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на ослепление или маскирование исследования (например, отсутствие информации, недостаточная информация о процедурах для обеспечения ослепления и маскирования, недостаточные меры для предотвращения разослепления (например, различия процессов производства лекарственного препарата, приводящие к внешним различиям исследуемых лекарственных препаратов, различия влияния исследуемых лекарственных препаратов на лабораторные показатели у пациентов или различия в профиле нежелательных реакций на исследуемые препараты, наличие в группах пациентов неослепленных субъектов исследования, доступ членов независимого комитета по мониторингу данных к сведениям об ослеплении или маскировании исследования, наличие промежуточного анализа данных в протоколе исследования и др.) и др.);

наличие факторов, связанных с применением сопутствующей терапии, способных оказать критическое влияние на ход и результаты исследования (например, предусмотренное протоколом исследования применение в качестве сопутствующей терапии запрещенных лекарственных препаратов, наличие риска нежелательного взаимодействия лекарственных препаратов, наличие риска прямого влияния лекарственных препаратов на исследуемые конечные точки и др.);

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на соблюдение режима применения лекарственного препарата (например, сложные схемы дозирования лекарственного препарата, наличие нежелательных реакций, способных приводить к отказу от продолжения терапии, различия между исследовательскими центрами в схеме дозирования лекарственного препарата и др.);

наличие факторов, оказавших критическое влияние на соблюдение Правил клинической практики (например, поступление информации о выявленных существенных проблемах при проведении исследования и др.);

г) обстоятельства, связанные с субъектами исследования:

наличие необычного или необъясненного различия в количестве субъектов исследования (например, между группами вмешательств, между периодами исследования, между запланированным размером выборки субъектов исследования и количеством прошедших скрининг или рандомизированных, или находящихся под последующим наблюдением пациентов, между исследовательскими центрами, а также различия по видам и стадиями заболевания у субъектов исследования и др.);

наличие необычного или необъясненного различия между исследовательскими центрами (например, необычно высокое привлечение пациентов к исследованию, частота выбывания из исследования или отличающийся период последующего наблюдения, необычно высокое привлечение пациентов с последующим длительным периодом бездействия и невключения привлеченных пациентов в исследование, наличие исследовательских центров, подключившихся к исследованию на поздних стадиях в целях повышения привлечения субъектов исследования, разные показатели отсева пациентов при сравнении соотношения количества пациентов, прошедших скрининг или рандомизированных в исходном состоянии между исследовательскими центрами и при последующем наблюдении во время проведения исследования, и др.);

наличие необычного или необъясненного различия между странами, на территории которых проводится исследование (например, необычно высокое привлечение пациентов к исследованию, частота выбывания из исследования и др.);

наличие необычного или необъясненного различия по распределению и (или) демографическим характеристикам субъектов исследования от общенаблюдаемых демографических и других характеристик пациентов при данном заболевании или в данном регионе;

д) обстоятельства, связанные с оценкой эффективности и безопасности вмешательства:

наличие необычного или необъясненного различия в определении переменных исследования между протоколом исследования и отчетом о клиническом исследовании;

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на измерение переменных эффективности и (или) безопасности вмешательства (например, использование в исследовании нового метода или новой аналитической методики, необходимость применения для измерения специального оборудования или проведения специальной подготовки персонала, недостаточная пригодность методов (методик), используемых для измерения, отсутствие документации или низкое качество документации о выполненных нестандартных измерениях переменных эффективности и (или) безопасности вмешательства, отсутствие в протоколе исследования положений об обеспечении качества оценки показателей эффективности и (или) безопасности (например, относительно маркировки клинических образцов, процедуры их отбора, идентификации образцов, описания условий биоанализа и др.) и др.);

наличие необычного или необъясненного изменения в этапах исследования, на которых проводятся критически важные измерения переменных эффективности и (или) безопасности вмешательства;

наличие факторов, способных оказать критическое влияние на оценку клинических исходов (например, в случае если оценка клинических исходов выполняется лицом, отличным от врача-исследователя (например, спонсором исследования, независимым лицом или независимым комитетом по мониторингу данных), отсутствует документация по инструктированию (подготовке) врачей-исследователей к сбору и репортированию параметров эффективности, отсутствуют идентификационные данные и сведения, подтверждающие независимость лица или комитета по мониторингу данных, осуществляющих оценку, отсутствуют процедуры подготовки, рассмотрения, оценки и документирования клинических исходов, включая способы поддержания ослепления исследования, и др.);

е) обстоятельства, связанные со статистическими аспектами исследования:

наличие необычного или необъясненного изменения статистических методов (конечных точек) во время (после) клинического исследования, в том числе изменения, выполненного до снятия ослепления и (или) проведения незапланированного статистического анализа;

наличие необычного или необъясненного противоречия полученных результатов с известными медицинскими научными данными или результатами других исследований;

наличие необычного или необъясненного аномального благоприятствования полученных данных исследуемому лекарственному препарату по сравнению с другими исследованиями или с данными, полученными другими исследователями;

наличие непоследовательной, неправильной или неполной фиксации и репортирования данных (например, наличие критических несоответствий в форме индивидуальной регистрационной карты (например, поправки к протоколу исследования не отражены в форме индивидуальной регистрационной карты и др.), отсутствие релевантных перечней данных, несогласованность между перечнями данных о пациентах и репортированными данными в тексте отчета о клиническом исследовании, наличие выбывания субъектов из исследования, не соответствующее прогнозам в отношении действующего вещества лекарственного препарата или вида проводимого измерения и др.).

116. Решение о необходимости проведения внеплановой инспекции в отношении результатов исследований биоэквивалентности выносится уполномоченным органом референтного государства на основании комплексной оценки соответствующих факторов, указанных в пункте 39 Правил регистрации и экспертизы, а также с учетом обстоятельств, указанных в пункте 115 настоящих Правил.

117. В случае принятия решения об инициировании внеплановой фармацевтической инспекции уполномоченный орган референтного государства направляет заявителю решение о необходимости организации инспектирования клинического исследования (с указанием инспектируемого субъекта и причин инициирования инспекции с учетом оценки рисков и ссылками на акты органов Союза в сфере обращения лекарственных средств) в срок не более 5 рабочих дней с даты принятия такого решения.

118. Ответственность за уведомление о предстоящей инспекции спонсора и других сторон, привлеченных к проведению клинического исследования, несет заявитель.

119. При получении решения (запроса) о необходимости проведения внеплановой инспекции в рамках процедуры регистрации заявитель на регистрацию лекарственного препарата или держатель регистрационного удостоверения (или его уполномоченное лицо) при получении указанного решения (запроса) не позднее 15 рабочих дней с даты получения решения (запроса) подает заявление в уполномоченный орган референтного государства о проведении инспекции, а также представляет дополнительные сведения в случае получения соответствующего запроса.

120. Фармацевтический инспекторат в течение 20 рабочих дней с даты получения заявления на проведение инспекции согласовывает с заявителем сроки проведения инспекции, включает инспекцию в план проведения инспекций и информирует уполномоченный орган о планируемой дате завершения инспекции. В случае документально оформленного решения о невозможности проведения инспекции фармацевтическим инспекторатом референтного государства заявитель вправе обратиться в фармацевтический инспекторат другого государства-члена с заявлением о проведении инспекции.

121. Внеплановая инспекция должна быть проведена в срок, не превышающий срок проведения экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата.

122. В случае принятия решения о проведении инспекции на соответствие Правилам клинической практики экспертиза регистрационного досье не приостанавливается.

123. В случае если до подготовки экспертного отчета об оценке безопасности, эффективности и качества (далее - экспертный отчет) (не позднее 100 рабочих дней с даты начала экспертизы) уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства не получает сведения об инспекционном отчете, то он направляет заявителю запрос о представлении результатов инспектирования. Со дня направления запроса заявителю проведение экспертизы приостанавливается.

124. Заявителю на представление ответа на указанный запрос предоставляется не более 180 рабочих дней, не входящих в срок проведения экспертизы.

125. При непредставлении в установленный срок заявителем запрошенных уполномоченным органом (экспертной организацией) результатов инспектирования экспертиза регистрационного досье прекращается. О принятом решении уполномоченный орган извещает заявителя и (если применимо) уполномоченные органы государств-членов в течение 14 рабочих дней с даты принятия такого решения в письменном и (или) электронном виде.

126. Заключительный экспертный отчет формируется с учетом результатов инспектирования.