I. Статистический анализ

1. В приложении необходимо представить подробное описание статистического анализа каждой первичной переменной эффективности. Минимальные требования к детализированному отчету:

а) статистическая модель, лежащая в основе анализа. Она подлежит точному и полному описанию, при необходимости со ссылками на литературу;

б) формулировка исследуемого клинического предположения, выраженная в конкретных статистических терминах, например, в форме нулевой и альтернативной гипотез;

в) статистические методы, использованные для оценки эффекта, построения доверительных интервалов и др. В соответствующих случаях необходимо указывать ссылки на литературу;

г) допущения, лежащие в основе статистических методов. Необходимо, насколько это позволяют статистические выкладки, показать, что данные удовлетворяют ключевым допущениям, особенно при необходимости подтверждения обоснованности заключений. Если заявителем проведены обширные статистические анализы, необходимо рассмотреть степень их соответствия запланированным до получения результатов исследования, и, если они не соответствуют друг другу, необходимо описать, каким образом при построении выводов в целях исключения субъективной ошибки (субъективности) были выбраны конкретные виды анализа. Это особенно важно для анализов подгрупп, поскольку если они не были запланированы, подобные анализы, как правило, не обеспечивают надежных оснований для однозначных выводов. При этом:

если данные о событиях подвергались преобразованию, следует представить обоснование необходимости преобразования данных, а также интерпретацию оценок эффектов лечения, основанных на преобразованных данных;

обсуждение правильности выбора статистических процедур и обоснованность статистических заключений будут являться отправной точкой для статистика уполномоченного органа при определении необходимости повторного анализа данных;

д) критерий значимости, выборочное распределение критерия значимости при справедливости нулевой гипотезы, значения критерия значимости, уровень значимости (т.е. р-значение) и промежуточные сводные данные в формате, позволяющем статистику уполномоченного органа быстро и легко верифицировать результаты анализа. Необходимо указать, являются ли p-значения одно- или двусторонними. Необходимо представить обоснования использования односторонних критериев;

е) анализ, основанный на применении критерия Стьюдента (t-критерий) должен содержать значения t-статистики, связанные с ней степени свободы, p-значение, величины двух выборок (групп), среднее и дисперсию каждой из выборок, объединенную оценку дисперсии. Документация многоцентровых исследований, проанализированная с помощью дисперсионного анализа должна включать следующие минимальные сведения: таблицу дисперсионного анализа с выделением центров, лекарственных препаратов, эффекта взаимодействия этих факторов, остаточную и общую дисперсии. Для исследований с перекрестным дизайном документация должна включать сведения о последовательностях включения пациентов, пациентах внутри последовательностей, исходных значениях в начале каждого периода, отмывке и длительности отмывки, выпадениях в течение каждого периода, лекарственных препаратах, периодах, дисперсии, обусловленной взаимодействием этих факторов (лекарственных препаратов и периодов), остаточной и общей дисперсиях. Для каждого источника изменчивости, исключая общую дисперсию, в таблице необходимо указать степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное, соответствующий критерий F, p-значение и среднее значение суммы квадратов;

ж) в каждый момент наблюдений промежуточные сводные данные должны отражать демографические характеристики и данные, содержащие ответы на лечение (усредненные или сгруппированные иным образом) по каждой комбинации "центр-вид лечения" (или другому элементу дизайна, например, последовательности).