9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп

9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже.

В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения):

плацебо-контроль;

контроль с отсутствием лечения;

активный контроль;

подбор дозы;

исторический контроль.

В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias).

Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса.

Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена.

Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность "ослепления" исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо).

Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме. Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармакодинамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта "ускользания" от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз.