5.3. Шаг 2. Клиническая эффективность

Если дозосравнительные и высокочувствительные ФД-исследования, убедительно подтверждающие клиническую сопоставимость, провести невозможно, аналогичную клиническую эффективность между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом необходимо подтвердить в ходе достаточно мощного, рандомизированного, параллельного сравнительного клинического исследования, предпочтительно двойного слепого и исследования эквивалентности.

Для большинства клинических состояний, при которых МкАТ разрешены к применению, разработаны отдельные руководства для подтверждения их эффективности. Однако в некоторых случаях в целях подтверждения сопоставимости требуется отклониться от этих руководств (выбор конечной точки, сроки анализа конечной точки, характер или дозы сопутствующей терапии и т.п.). Такие отклонения требуют научного обоснования с позиций предложенной клинической концепции, направленной на установление биоаналогичности, с использованием ФД-маркеров, клинических исходов или и тех и других. Основополагающий принцип заключается в подтверждении аналогичной эффективности и безопасности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, а не пользы для пациента per se, которая ранее была установлена для оригинального (референтного) лекарственного препарата. Таким образом, в целях повышения прецизионности и облегчения интерпретации полученных результатов в целом целесообразно выбрать наиболее чувствительную популяцию пациентов и клиническую конечную точку, способные выявлять зависящие от препарата различия (при наличии таковых) и в то же время сводящие к минимуму факторы, зависящие от пациента и заболевания. Например, ответы пациентов с различной тяжестью заболевания или получавших различные виды лечения могут различаться, поэтому различия между сравниваемыми группами могут оказаться трудно интерпретируемыми, таким образом может оказаться неясным, обусловлены ли обнаруженные различия факторами, зависящими от пациента и заболевания, или же различиями между биоаналогичным (биоподобным) МкАТ и оригинальным (референтным) МкАТ.

Сопоставимость необходимо подтвердить на научно обоснованной достаточно чувствительной клинической модели и в таких же условиях исследования (независимо от регистрационного статуса), а заявитель обязан обосновать, что модель с точки зрения эффективности и безопасности является подходящей и чувствительной для подтверждения сопоставимости по заявленному показанию. Исследования сопоставимости не должны снижать безопасность для пациентов, а пациенты должны подвергаться лечению только по медицинским показаниям. Если для выявления значимых различий достаточно чувствительные клинические точки отсутствуют, заявитель обязан принять дополнительные меры, позволяющие получить достаточную чувствительность совокупного объема клинических данных, полученных в результате проведения исследования. Например, в целях достоверного установления сопоставимости исследование можно объединить с исследованием при многократном введении. Заявитель также вправе изучать фармакодинамические маркеры в дополнение к клиническим конечным точкам.

Проведение клинических исследований у особых групп пациентов (например, детей и пожилых), как правило, не требуется, поскольку конечной целью программы разработки является установление сопоставимости, вследствие чего выбор основной популяции пациентов определяется требованиями однородности и чувствительности.

В отсутствие внутренних (intrinsic) различий в исследования допускается включать пациентов из неевропейских стран, однако это может повысить гетерогенность результатов. Для предварительного установления границы эквивалентности могут потребоваться сведения об эффективности и безопасности оригинального (референтного) МкАТ в определенном регионе (местности). Если в исследование включены пациенты из различных регионов мира, в целях подтверждения непротиворечивости общему эффекту необходимо, как правило, проводить стратификацию и анализ подгрупп. Стратегии диагностики и лечения должны быть сопоставимыми в целях предотвращения влияния внешних факторов.