2. Вопросы производства

Производители лекарственных препаратов, получаемых по технологии рекомбинантной ДНК, должны соответствовать требованиям, предъявляемым Правилами производственной практики, законодательству государств-членов о генетически модифицированных организмах, а также соответствовать общим требованиям по контролю качества биологических лекарственных препаратов.

Необходимо обеспечить должное качество всех реагентов, используемых при производстве лекарственных препаратов, включая компоненты среды культивирования, спецификации на них необходимо включить в регистрационное досье, они должны соответствовать всем действующим требованиям, установленным актами, входящими в право Союза, (например, требованиям по минимизации риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии через лекарственные препараты). Соответствующие спецификации следует включать в регистрационное досье на лекарственный препарат.

Испытания на активность, пирогены, стерильность и т.д., проводимые на препаратах, получаемых с помощью традиционных методов, также применимы к препаратам, получаемым по технологии рекомбинантной ДНК. При производстве препаратов не рекомендуется использовать агенты, способные вызывать сенсибилизацию у некоторых лиц (например, пенициллин или другие -лактамные антибиотики).

Несмотря на важность всесторонней характеристики лекарственного препарата, следует уделить большое внимание внутрипроизводственному контролю. Эта концепция доказала свою высокую эффективность при контроле качества бактериальных и вирусных вакцин, произведенных традиционными способами.

Некоторые факторы могут негативным образом отразиться на постоянстве качества, безопасности и эффективности препаратов, полученных по технологии рекомбинантной ДНК, поэтому таким факторам следует уделить особое внимание. При этом необходимо учитывать следующее:

все биологические системы претерпевают генетические изменения посредством мутаций и селекции, а чужеродные гены, вводимые в новые клетки хозяина, могут проявлять повышенную генетическую нестабильность. Цель молекулярно-генетических исследований показать, что правильная последовательность была получена и введена в клетку хозяина и что структура и число копий введенной последовательности остаются в клетке неизменными в ходе культивирования до завершения производства. Такие исследования могут дать значимую информацию, которую следует рассматривать в сочетании с результатами исследований целевого белка для обеспечения качества и постоянства свойств препарата;

целевые продукты, экспрессируемые чужеродными клетками-продуцентами, могут структурно, биологически или иммунологически отличаться от своих природных аналогов. Такие изменения могут возникнуть на посттрансляционном уровне или в ходе производства либо очистки и приводить к нежелательным клиническим последствиям. Должно быть показано, что наличие этих изменений допустимо, то есть не приводит к проявлению нежелательных клинических эффектов. В связи с этим присутствие целевых продуктов с такими изменениями необходимо обосновать и подтвердить наличие постоянного контроля;

выбор технологии производства влияет на свойства, разнообразие и количество потенциальных примесей в лекарственном препарате, а также определяет, в отношении каких процессов очистки необходимо подтверждать способность этих процессов элиминировать примеси (например, эндотоксины в препаратах, получаемых в бактериальных клетках, посторонние агенты и ДНК в препаратах, получаемых в клетках млекопитающих);

нежелательная изменчивость культуры в ходе производства может привести к изменениям, благоприятствующим экспрессии других генов в системе "хозяин-вектор", или вызывающим нарушения свойств препарата. Такая изменчивость может привести к изменению самого препарата (например, характера и степени гликозилирования) или его выхода и (или) может стать причиной возникновения количественных и качественных различий в профиле примесей. Именно поэтому обязательны процедуры, обеспечивающие постоянство условий производства, а также характеристик лекарственного препарата;

по мере перехода от лабораторной разработки к полномасштабному промышленному производству происходит существенное масштабирование процессов ферментации и (или) очистки, что может значительно повлиять на качество продукта, включая воздействие на его пространственную структуру, выход и (или) количественные и качественные различия в примесях. В связи с этим в ходе каждого производственного цикла необходимо предусмотреть внутрипроизводственный контроль и испытания по выпускающему контролю качества для подтверждения неизменности свойств получаемого препарата.

Настоящая глава применима ко всем препаратам, получаемым с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Для отдельных препаратов могут возникнуть специфичные затруднения при контроле качества, поэтому при производстве и контроле качества каждого препарата следует учитывать все его свойства.