9. Резюме программы иммуногенности

117. Как планирование, так и оценка исследований иммуногенности биологического лекарственного препарата требует междисциплинарного подхода. Данные, имеющие отношение к оценке иммуногенности, распределяются по различным разделам регистрационного досье, представляемых для регистрации препарата. В связи с этим заявитель включает в регистрационное досье комплексное резюме по иммуногенности, в том числе обоснование выбранной программы изучения иммуногенности. Краткое резюме программы изучения иммуногенности размещают в разделе 2.7.2.4 модуля 2 регистрационного досье, а более подробные данные в разделе 5.3.5.3 модуля 5 регистрационного досье. Резюме должно быть кратким и содержать ссылки на соответствующие главы настоящих Правил и приложения к ним.

118. Резюме с оценкой риска должно отражать исследования на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата и должно быть использовано для обоснования исследований на различных этапах разработки препарата.

119. Оценка риска может свидетельствовать о низком риске побочных реакций, обусловленных проявлением нежелательной иммуногенности. Тем не менее иммуногенность должна изучаться с помощью использования валидированных методов в соответствии с приложением к настоящей главе. Отклонение от этой схемы (например, отсутствие тестирования на нейтрализующие свойства антител при проведении клинических исследований однократных доз терапевтических белков с низким риском), должно быть обосновано. На основании оценки рисков необходимо решить вопрос о проведении изучения дополнительных характеристик иммунного ответа (например, изотипирование антител и картирование эпитопов), а также определяется частота отбора образцов, время проведения анализа и выбор целевой популяции.

120. Резюме программы иммуногенности включает в себя следующие разделы (если применимо):

а) анализ факторов риска;

б) программу оценки риска, связанного с иммуногенностью;

в) результаты оценки иммуногенности;

г) выводы о риске (рисках), связанных с иммуногенностью.

121. Раздел резюме программы иммуногенности "Анализ факторов риска" включает в себя следующие подразделы:

а) предыдущий опыт применения лекарственного препарата (лекарственных препаратов данной группы):

наличие у лекарственного препарата эндогенного аналога;

наличие моделей животных, которые позволяют оценить потенциальные последствия иммуногенности (например, элиминация эндогенного белка);

наличие сведений об антигенных участках молекулы;

предпринятые производителем попытки снизить проявления иммуногенности препарата до и во время проведения клинических исследований;

б) физико-химические и структурные характеристики лекарственного препарата:

наличие в молекуле действующего вещества лекарственного препарата новых потенциально иммуногенных структур (например, последовательностей, чужеродных для организма человека);

экспрессирующая конструкция и посттрансляционный профиль (например, отличный от человека профиль гликозилирования (гликаны в составе молекулы лекарственного препарата));

стабильность и примеси (например, наличие агрегатов (видимые и невидимые частицы));

состав (производственная рецептура) и система упаковки (укупорки) лекарственного препарата (например, потенциальные примеси и возможность выщелачивания);

в) потребность в особых мерах фармаконадзора в связи с настороженностью (беспокойством) связанным с предлагаемым путем введения и (или) способом введения лекарственного препарата;

г) оценка факторов, связанных с пациентом или обусловленных природой (патогенезом) заболевания:

статус иммунологической толерантности (в том числе: склонность к аутоиммунным реакциям, отсутствие иммунологической толерантности (например, дефекты генов, кодирующих эндогенные белки), сопутствующая иммуномодулирующая терапия);

предсуществующий у пациента иммунитет (в том числе "естественные" антитела, антитела, индуцированные ранее проведенной терапией препаратами, содержащими родственные субстанции).

122. Раздел резюме программы иммуногенности "Программа оценки риска, связанного с иммуногенностью" должен включать в себя следующие подразделы:

а) стратегия анализа или методология исследования:

обоснование выбора методов анализа (в том числе: скрининг, подтверждение положительных результатов, определение титров антител, определение их нейтрализующей активности, другие характеристики антител (например, определение класса и подкласса иммуноглобулинов));

специфичность и чувствительность выбранных методов для конкретного лекарственного препарата (в том числе: выбор положительного контроля (контролей), определение порогового значения, свидетельствующего о наличии антител (то есть порогового значения для сероположительных образцов));

устойчивость методики количественного анализа лекарственного препарата к влиянию других мишеней (отсутствие влияния остаточного содержания в образце лекарственного препарата других антигенов-мишеней на чувствительность методики);

эффект матрикса в различных популяциях (искажение результатов за счет интерференции матрикса в различных популяциях);

б) подход к оценке иммуногенности при проведении клинических исследований (дизайн оценки):

отбор образцов для тестирования на иммуногенность; обоснование продолжительности наблюдения (в том числе в период проведения терапии, без терапии, после окончания терапии);

фармакокинетика (в том числе: возможное искажение результатов анализа по выявлению антител (интерференция) за счет определенной концентрации лекарственного препарата, пороговый уровень содержания лекарственного препарата в отношении толерантности методики по выявлению антител к его присутствию в тестируемом образце (или пороговый уровень лекарственного препарата в отношении фармакологической интерференции на результаты анализа по выявлению антител));

исследование фармакодинамики, эффективности и безопасности (в том числе: выявление частоты, продолжительности и (или) стойкости выявления и клинической значимости потенциальных антител, реакции гиперчувствительности, аутоиммунные реакции, снижение эффективности лекарственного препарата, выявление типа гуморального ответа с формированием антител (стойкий, транзиторный) и потенциально иммуноопосредованных отдельных симптомов и синдромов в соответствии с определениями и терминологией, принятой в научной литературе (публикациях) по иммунологии, оценка корреляции клинических последствий с наличием антител);

в) влияние оценки риска на программу изучения иммуногенности.

123. Раздел резюме программы иммуногенности "Результаты оценки иммуногенности" должен включать в себя следующие подразделы:

а) оценка иммуногенности в клинических исследованиях (оценка сравнительной иммуногенности в случае внесения изменений в процесс производства и при разработке биоподобного лекарственного препарата):

частота выявления (сравнительная оценка) антител, включая нейтрализующие антитела;

титры и продолжительность (стойкость) выявления антител (сравнительная оценка);

развернутая характеристика антител, если она необходима (например, определение класса иммуноглобулинов, перекрестная реактивность с соответствующими терапевтическими или эндогенными белками);

б) воздействие антител (сравнительная оценка) на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность лекарственного препарата;

в) воздействие предсуществующих антител на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность лекарственного препарата.

124. Раздел резюме программы иммуногенности "Выводы о риске (рисках), связанных с иммуногенностью" должен включать в себя следующие подразделы:

а) влияние иммуногенности на соотношение "польза - риск";

б) подходы по управлению рисками (вопросы управления рисками):

идентификация групп риска;

наличие безопасного уровня или типа проявления иммуногенности;

необходимость премедикации, сопутствующей терапии;

возможность деиммунизации (терапия индукции иммунологической толерантности);

способы выявления и смягчения (минимизация) рисков;

в) оценка взаимосвязи нежелательных реакций с проявлением иммуногенности в пострегистрационном периоде (план управления рисками)