Исследование эффективности

При проведении клинических исследований необходимо продемонстрировать подобную (сходную) эффективность биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом клиническом исследовании достаточной статистической мощности. Если технически невозможно провести ослепление, необходимо принять дополнительные меры, чтобы избежать получения ошибки в оценке результатов. Способ введения биоаналогичного (биоподобного) препарата должен соответствовать способу, указанному в общей характеристике оригинального (референтного) препарата.

Приемлемый показатель первичной эффективности препарата, модифицирующего течение рассеянного склероза в ремиттирующей форме, число рецидивов заболевания, которое использовалось в базовых клинических исследованиях лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН--1a. Несмотря на то, что данный показатель является наиболее предпочтительным для оценки эффективности, он не является необходимым в контексте исследования биоподобия, поскольку это исследование направлено на демонстрацию сопоставимого клинического действия биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, которая затем позволит экстраполировать показатель польза-риск оригинального (референтного) препарата. Для демонстрации подобия (сходства) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов достаточно использовать [магнитно-резонансную томографию] (МРТ) поражений, возникших при рассеянном склерозе в ремиттирующей форме (см. Исследование фармакодинамики). В дополнение к этому такие клинические эффекты, как число рецидивов или процент пациентов без рецидивов, нужно использовать в качестве вторичных конечных точек в поддержку результатов МРТ.

Дизайн исследования эквивалентности должен обеспечить достаточную его чувствительность, т.е. выбор дизайна исследования, участников, длительности и конечных точек МРТ должны сделать возможным выявление различий биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, если такие различия фактически существуют. В отношении дизайна исследования чувствительность анализа можно доказать путем проведя исследование с участием 3 групп, включая группу плацебо, в течение короткого периода времени (например, 4 месяца), достаточного для того, чтобы продемонстрировать преимущество как биоаналогичного (биоподобного), так и оригинального (референтного) препаратов над плацебо, используя конечную точку МРТ. В дальнейшем пациенты, которые получали плацебо, должны быть распределены в группы больных, которые получают биоаналогичный (биоподобный) или оригинальный (референтный) препарат.

Альтернативная схема может включать в себя исследование на 3 группах, в котором будут использоваться оригинальный (референтный) препарат (1 группа) и биоаналогичный (биоподобный) препарат в 2 дозировках (2 группы). При этом предполагается, что различия показателей МРТ и клинические исходы будут наблюдаться в течение 12 месяцев. Если при использовании разных доз препарата не будет отмечаться различий в показателях МРТ, то полученные результаты поставят под сомнение чувствительность данного дизайна исследования.

Независимо от программы продолжительность исследования должна быть достаточной, чтобы провести сравнительную оценку эффективности по показателям МРТ и клиническим исходам, т.е. не менее 12 месяцев.

Необходимо подобрать наиболее чувствительную популяцию пациентов, которая позволила бы выявить возможные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратами. Это должны быть однородные выборки больных с подтвержденным диагнозом "рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз", с активностью процесса по показателям частоты рецидивов и (или) данных МРТ, которые позволят оценить быстрые изменения показателей МРТ.

Изменения показателей МРТ представляют собой приемлемые первичные конечные точки в рамках сравнения биоаналогичного (биоподобного) препарата, если они подкрепляются связанными с рецидивом клиническими исходами. Для полученных клинически значимых результатов не требуется формального испытания эквивалентности; они должны подтвердить тенденцию эффекта аналогичную той, которая наблюдается у изменения показателей, выявленных МРТ. При этом следует четко определить и дифференцировать рецидив от псевдообострения. В процессе исследования необходимо проведение повторных МРТ исследований. При этом необходимо предпринять все меры для обеспечения высокого качества и максимальной надежности измерений. Результаты МРТ должны быть ослепленными и оцениваться (расшифровываться) в одном центре (централизованно). Комбинированные уникальные активные очаги (определяемые как новые T1-взвешенные очаги, накапливающие гадолиний, и новые (увеличивающиеся) T2-взвешенные очаги без их раздельного подсчета) являются наиболее чувствительными критериями эффективности при использовании МРТ и должны рассчитываться при всех исследованиях. При этом может потребоваться кумулятивная оценка ряда изображений (сканограмм). При представлении достаточного обоснования в качестве первичной конечной точки допускается использование других показателей МРТ.

Границы эквивалентности для первичной конечной точки МРТ должны быть заранее установлены и в достаточной мере обоснованы на основании данных МРТ для оригинального (референтного) лекарственного препарата по сравнению с плацебо, или, если они недоступны, на основании экстраполяции других данных по ИНФ-. Следует отметить, что эти данные необходимы на этапе планирования исследования, но не требуются при интерпретации его результатов, поскольку в процессе исследования нужно провести анализ чувствительности. Особое внимание при организации исследования следует уделить критериям выбытия из исследования, потенциальному числу преждевременно выбывающих из исследования пациентов и способу управления отсутствующими данными (методам их обработки).