1. Вступление

В настоящей главе изложены требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный человеческий эритропоэтин, заявленный при регистрации в качестве биоаналогичного (биоподобного) уже присутствующим на рынке лекарственным препаратам. В разделе, посвященном доклиническим исследованиям, представлены рекомендации для оценки фармакотоксикологических свойств. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, представлены требования для оценки фармакокинетических и фармакодинамических свойств, безопасности и эффективности и составления плана управления рисками. Кроме того, представлены критерии, необходимые для экстраполяции клинических данных на другие показания, утвержденные для оригинального (референтного) препарата.

Эритропоэтин человека является гликопротеином, состоящим из 165 аминокислот, который секретируется почками и стимулирует продукцию эритроцитов. Препараты, которые являются аналогами эндогенного эритропоэтина и которые производятся на основе технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток млекопитающих в качестве системы экспрессии, получили название эпоэтины. Применяемые в клинической практике эпоэтины имеют последовательность аминокислот, которая соответствует эндогенному эритропоэтину, однако могут различаться между собой по степени гликозилирования. От качественных и количественных характеристик гликозилирования эпоэтинов зависят фармакокинетические свойства препарата, а также его эффективность и безопасность, в том числе и иммуногенность. Для характеристики белка используют физико-химические и биологические методы.

Препараты, содержащие эпоэтины, применяются для лечения симптоматических анемий у больных с хронической почечной недостаточностью, анемий, которые развиваются под влиянием химиотерапии у больных онкологическими заболеваниями, для увеличения сбора аутологичной крови, у пациентов, участвующих в программе предварительного донорства. Механизм действия эпоэтинов одинаков при всех одобренных показаниях, однако дозы, необходимые для достижения терапевтического эффекта, могут значительно различаться (наиболее высокие дозы применяются при онкологических заболеваниях). Препараты на основе эпоэтинов вводятся внутривенно или подкожно.

Препараты рекомбинантных эпоэтинов имеют широкий терапевтический диапазон и, как правило, хорошо переносятся при условии надлежащего контроля стимуляции эритропоэза по показателю уровня гемоглобина и скорости его повышения. Скорость повышения уровня гемоглобина варьирует и зависит не только от дозы и схемы лечения, но и от таких факторов, как содержание железа, исходный уровень гемоглобина и уровень эндогенного эритропоэтина, а также наличия сопутствующих заболеваний (например, воспалительных).

Чрезмерный фармакодинамический ответ может приводить к развитию артериальной гипертензии и тромбоэмболических осложнений. Кроме того, при подкожном введении эпоэтина у больных с почечной анемией зарегистрированы случаи развития истинной парциальной красноклеточной аплазии, вызванной выработкой нейтрализующих антител к эпоэтину. Учитывая, что развитие истинной парциальной красноклеточной аплазии встречается редко и для ее развития требуется длительное, в течение нескольких месяцев или лет применение препарата, вероятность ее выявления в ходе предрегистрационных исследований крайне низка. Кроме того, у некоторых групп пациентов особую важность приобретает ангиогенное и онкогенное действие эритропоэтина.

Регистрационное досье на новый лекарственный препарат, содержащий эритропоэтин, заявленный в качестве подобного ранее зарегистрированному на территории государств-членов оригинальному (референтному) препарату, должно содержать данные, демонстрирующие сопоставимое качество, безопасность и эффективность заявленного к регистрации препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному в Союзе.