1. Введение

Адъюванты (иммуностимуляторы или иммуномодуляторы) десятилетиями использовались для усиления иммунного ответа на антигены вакцин. Адъюванты включаются в состав вакцины с целью более быстрого формирования выраженного и длительно сохраняющегося специфического иммунного ответа. Целью включения адъювантов в состав вакцины является усиление, ускорение и продление желательного специфического иммунного ответа на антигены вакцины. Преимущества использования адъювантов в вакцинах заключаются в повышении иммуногенности антигенов, изменении характера иммунного ответа, снижении количества антигена, необходимого для успешной иммунизации, сокращения частоты необходимых повторных иммунизаций и улучшения иммунного ответа у пожилых и ослабленных вакцинированных субъектов. Адъюванты можно выборочно использовать для оптимизации требуемого иммунного ответа, например, по отношению к классам иммуноглобулинов и индукции реакций на основе цитотоксических лимфоцитов или T-хелперов. Кроме того, некоторые адъюванты можно использовать для стимуляции гуморального ответа на поверхности слизистых.

Интерес к адъювантам вакцин объясняется несколькими причинами. Производители вакцин и органы здравоохранения (например, ВОЗ) направляют усилия на улучшение существующих вакцин и разработку новых. В последние годы наметились перспективы появления новых потенциальных вакцин против инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также для лечения рака и бесплодия. Во многих случаях из-за низкой иммуногенности вакцин требуются адъюванты. Новые технологии в области аналитической биохимии, возможности очистки на макромолекулярном уровне, использование рекомбинантных технологий и достижения в области глубокого понимания иммунологических механизмов и патогенеза заболеваний помогут улучшить техническую базу для разработки и применения адъювантов для новых вакцин.

Адъюванты могут быть классифицированы по происхождению (натуральные, синтетические или эндогенные), по механизму действия, а также по физическим или химическим свойствам. Классы адъювантов, наиболее часто описываемые в настоящее время, указаны в подразделе 2.2 настоящей главы.

Активность адъювантов является результатом нескольких факторов, и усиленный иммунный ответ, полученный с помощью 1 антигена, как правило, не может быть распространен на другой антиген. Поскольку различные антигены различаются по физическим, биологическим и иммуногенным свойствам, им необходимы соответствующие адъюванты. Выбор адъювантов должен быть обусловлен типом желаемого иммунного ответа и соединен с антигеном таким способом, чтобы обеспечить развитие оптимального типа ответа с минимальными побочными эффектами.

Основное свойство большинства адъювантов заключается в их способности депонировать антиген, то есть адсорбировать его на своей поверхности и длительное время сохранять в организме, защищать антиген от разрушения и элиминации, что увеличивает продолжительность влияния антигена на иммунную систему. Основные аспекты воздействия адъювантов представляют собой способность антигена, определяемую физическими свойствами антигена в вакцине, захват антигена (адъюванта), распределение (направленное воздействие на конкретные клетки), стимуляцию (модуляцию) иммунной системы, которая включает в себя регуляцию как количественных, так и качественных аспектов последующих иммунных реакций, защиту антигена от разложения и выведения.

Наиболее сильные адъюванты содержат в своем составе микроорганизмы ослабленных штаммов или какие-либо субстанции, извлеченные из них. Эти компоненты являются стимуляторами компонентов системы врожденного иммунитета, включая макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки.

Для направленной доставки антигена в лимфоидные органы используют липосомы (липидные пузырьки). Это позволяет точно дозировать антиген и избежать его влияния на структуры, не вовлеченные в формирование иммунного ответа.

Основные механизмы проявления активности адъювантов:

оптимизация презентации антигена, который определяет специфичность действия вакцины;

формирование депо антигена, увеличивающего срок его воздействия на систему иммунитета;

распределение антигена в организме (направленная доставка антигена к клеткам иммунной системы);

прямое стимулирующее (модулирующее) действие на клетки иммунной системы, которые в конечном итоге ответственны за количественные и качественные аспекты стимуляции иммунного ответа;

защита антигена от деградации и элиминации.

В целом механизм действия адсорбентов и мелкодисперсных адъювантов включает в себя презентацию антигена иммунной системе, в то время как микробные, синтетические и эндогенные адъюванты действуют путем прямой стимуляции или модуляции иммунной системы. Помимо их роли в презентации антигена иммунной системе, механизм действия эмульсий заключается в стимуляции медленного высвобождения антигена и его защиты от быстрого выведения. Использование адъювантов продленного действия, например, минеральных солей, сопровождается образованием воспалительного очага в области инъекции, что может привести к синтезу провоспалительных цитокинов и стимуляции врожденного иммунитета, важного для первых этапов иммунного ответа.

Таким образом, оценка качества рецептуры вакцины с адъювантом охватывает такие аспекты, как демонстрация совместимости адъюванта с антигенным компонентом, присутствующим в вакцине, доказательство правильной и стабильной ассоциации антигена с адъювантом, демонстрация отсутствия значительной диссоциации на протяжении срока хранения, степень ассоциации на протяжении срока хранения, влияние адъюванта на анализ компонентов, биохимическую чистоту и пирогенность. В качестве примера ассоциации - адсорбция характерна для гелей гидроксида алюминия, гелей фосфата алюминия, гелей фосфата кальция и ISCOMS, в то время как ионные взаимодействия характерны для заряженных мицелл диметилдиоктадециламмония (DDA). Механизмом ассоциации для эмульсий и липосом является инкапсуляция. Для производных сапонинов или других экстрактов взаимодействие с антигенами является липофильным (гидрофильным) или ионным.

В прошлом разрабатывалось много адъювантов, однако они никогда не использовались для плановой вакцинации из соображений безопасности, например, острой токсичности и возможности отсроченных побочных эффектов. Таким образом, следует сопоставлять преимущества адъювантной вакцины и риск вызываемой ей нежелательной реакции. Нынешняя точка зрения на соотношение риск-польза для вакцинации отдает предпочтение безопасности перед эффективностью, если вакцина предназначена для здорового населения. Однако в группах высокого риска, включая пациентов с онкологическими заболеваниями и СПИД, и для других терапевтических вакцин при существенной пользе от вакцины может быть приемлемым повышенный уровень токсичности. Таким образом, в соответствующих случаях следует предусмотреть доклиническую оценку безопасности.

Даже при отсутствии серьезных нежелательных эффектов в ходе обширных доклинических исследований токсикологических аспектов и безопасности нельзя гарантировать, что новая рецептура вакцины с адъювантом не представляет риска для вакцинированных и не приведет к неожиданным явлениям. Непредсказуемость влияния адъюванта на организм человека является результатом сложного взаимодействия между такими факторами, как путь введения, доза антигена и природа антигена. По этой причине окончательная оценка безопасности новой разработанной рецептуры вакцины может проводиться только на основании клинических исследований.