4.3. Шаг 3: Исследования в условиях in vivo

При необходимости проведения исследования in vivo их направленность (ФК, и (или) ФД, и (или) безопасность) определяется требуемыми сведениями. Понятие "безопасностью" в данном случае означает не полное исследование токсичности при многократном введении, а, скорее, прижизненный анализ параметров безопасности, таких как клинические признаки, масса тела и жизненно важные функции. Исследования на животных необходимо спланировать таким образом, чтобы получить максимальный объем информации. В зависимости от оцениваемых конечных точек не всегда существует необходимость заканчивать исследование гибелью животных. При планировании исследования in vivo необходимо руководствоваться принципом 3R (замена, улучшение и сокращение (replacement, refinement, reduction)). Приняв во внимание фармакокинетические свойства МкАТ и их клиническое применение, необходимо обосновать продолжительность исследования (включая период наблюдения).

Если позволяет модель, ФК и ФД биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов необходимо сравнить количественно, в том числе провести анализ "концентрация - эффект", охватывающий терапевтические дозы у человека.

Проведение токсикологических исследований на нечеловекообразных приматах, как правило, не рекомендуется. К тому же не рекомендуется проводить токсикологические исследования на нерелевантных видах животных (например, изучать исключительно неспецифическую токсичность, обусловленную примесями). В силу различий в процессах производства биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов могут возникать качественные различия в профилях производственных примесей (например, белках клетки-хозяина). Необходимо обеспечить наименьшее содержание таких примесей, что является наилучшей стратегией минимизации обусловленных ими рисков. Качественные или количественные различия в родственных вариантах (например, профили гликозилирования, варианты с различным зарядом могут повлиять на биологические функции МкАТ, поэтому их необходимо изучить с помощью подходящих in vitro методов количественного определения. Такие различия по качеству могут оказать влияние на иммуногенный потенциал или возможность развития гиперчувствительности. Общепризнано, что указанные эффекты с помощью исследований на животных сложно спрогнозировать, поэтому они требуют дальнейшего изучения в клинических исследованиях. Оценка иммуногенности на животных в целом обладает низкой прогностической значимостью для иммуногенности у человека, однако такие данные могут потребоваться для интерпретации результатов исследований на животных in vivo. В целях будущих исследований (при возникновении потребности в них) необходимо отобрать и обеспечить хранение образцов крови.

При доклиническом подтверждении биоаналогичности МкАТ исследования фармакологической безопасности и репродуктивной токсичности не требуются. Исследования местной переносимости, как правило, не требуются. Если вводятся вспомогательные вещества, в отношении которых отсутствует опыт их клинического применения при заявленном пути введения или такой опыт сильно ограничен, могут потребоваться исследования местной переносимости. Чтобы не проводить отдельные исследования местной переносимости, при проведении прочих исследований in vivo изучение местной переносимости может являться их частью.