4.1. Использование подхода, основанного на оценке рисков для определения потребности в доклинических и клинических исследованиях

Подтверждение сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, является последовательным процессом, который начинается с изучения качества (в ограниченном или полном объеме) и при необходимости может включать в себя доклинические, и (или) клинические исследования, и (или) исследования в рамках фармаконадзора. Если производитель может подтвердить сопоставимость с помощью физико-химических и биологических исследований, проведение доклинических и клинических исследований не требуется. В противном случае необходимо провести дополнительные доклинические и (или) клинические исследования.

Необходимость проведения, объем и характер доклинических и клинических исследований сопоставимости определяются в индивидуальном порядке с учетом различных факторов, которые связаны с риском, таких как:

сложность производственного процесса, характер изменения и его потенциальная возможность влияния на структуру молекулы действующего вещества и характеристики лекарственного препарата;

характер и степень различий, обнаруженных с помощью физико-химических и затрагивающих качество биологических испытаний, включая родственные соединения, профиль примесей, стабильность и вспомогательные вещества. Хорошо охарактеризованные различия являются основой для рационального и направленного подхода к определению необходимости для проведения доклинических и клинических исследований;

сложность препарата, включая гетерогенность и структуры более высокого порядка, а также наличие, возможности и ограничения аналитических испытаний. Если аналитические методики не позволяют выявить различия, которые могут повлиять на безопасность и эффективность препарата после внесения изменений в производственный процесс, могут потребоваться дополнительные доклинические и (или) подтверждающие клинические исследования;

структурно-функциональная зависимость и сила связи показателей качества с безопасностью и эффективностью;

взаимосвязь между белковым препаратом и эндогенными белками, и тяжесть потенциальных последствий иммуногенности, например, риск развития аутоиммунных нарушений;

механизмы действия: неизвестные и множественные механизмы действия усложняют оценку влияния изменений;

показания к применению и целевые группы пациентов: различия могут по-разному проявиться в различных группах пациентов при разных показаниях к применению;

способ применения, например, режим дозирования и путь введения (в частности, многократное подкожное введение препарата чаще ассоциировано с иммуногенностью, нежели однократное внутривенное введение);

терапевтический диапазон (кривая "доза - эффект");

предыдущий опыт, например, иммуногенность и безопасность. Актуальным будет анализ данных, полученных до внесения изменений в производственный процесс, или данных о других препаратах из этой группы. Однако биотехнологические белки следует рассматривать индивидуально.

Указанные особенности необходимо учитывать при изучении сопоставимости в процессе разработки препарата. Объем необходимых исследований сопоставимости будет больше при внесении изменений на более поздних этапах клинической разработки. Наиболее сложной проблемой является изучение сопоставимости при внесении изменений в производственный процесс после окончания подтверждающих клинических исследований эффективности и безопасности.

Выбор доклинических и клинических исследований определяется свойствами конкретного препарата, то есть необходимо выбрать такую стратегию проведения исследований сопоставимости, которая оптимальным образом позволит достаточно точно спрогнозировать и выявить все потенциальные клинически значимые различия.