3.5. Способ введения и выбор дозы

Способ и частота введений лекарственного препарата экспериментальным животным должны быть максимально приближены к условиям предполагаемым для клинического применения. Следует учитывать фармакокинетические характеристики исследуемого лекарственного препарата и его биодоступность у используемых видов животных. Кроме того, необходимо учитывать объем препарата, который можно вводить экспериментальным животным в соответствии с принципами безопасности и гуманности. Например, частота введения препарата лабораторным животным может быть увеличена по сравнению с предлагаемым режимом введения препарата субъектам клинических исследований. Причиной такого увеличения может быть необходимость компенсировать более высокий клиренс или низкую растворимость действующего вещества исследуемого препарата. В данном случае необходимо определить соотношение величины экспозиции препарата в крови подопытного животного и экспозиции препарата у человека в клинических условиях. Также следует учитывать зависимость эффекта от объема вводимого препарата, концентрации действующего вещества, состава и места введения. В некоторых случаях допускается изменение способа введения по сравнению с тем, который предполагается использовать в клинических исследованиях. Причинами такого изменения могут быть низкая биодоступность и ограничения, обусловленные способом введения или размером (физиологическими особенностями) используемых видов животных.

В целях получения сведений о зависимости "доза - эффект", включая токсическую дозу и высшую нетоксическую дозу (ВНТД, no observed adverse effect level (NOAEL)), необходимо выбрать исследуемые дозы. Установить максимальную дозу некоторых классов лекарственных препаратов с низкой или ничтожной токсичностью невозможно. В таких случаях необходимо представить научное обоснование стратегии выбора доз и предполагаемой кратности превышения экспозиции у человека. В целях обоснования выбора высоких доз необходимо проанализировать ожидаемые фармакологические (физиологические) эффекты, доступность подходящего исследуемого материала и предполагаемое клиническое применение. Если лекарственный препарат обладает низкой аффинностью или активностью в отношении клеток выбранного вида животных по сравнению с клетками человека, может потребоваться исследование более высоких доз. Границы безопасности диапазона доз у человека, подлежащие определению, могут варьироваться в зависимости от класса лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путем, и показаний к применению.