5.4. Клиническая безопасность

На протяжении всей клинической разработки важную роль играет клиническая безопасность, она подлежит изучению как в ходе начальных ФК-оценок и (или) ФД-оценок, так и как часть ключевых клинических исследований, направленных на установление сопоставимости (подобия). Вид, тяжесть и частоту нежелательных реакций между биоаналогичным (биоподобным) МкАТ и оригинальным (референтным) МкАТ, особенно описанных для последнего, необходимо подвергать тщательному сравнению. Если единые подходы к определению параметров безопасности не выработаны (например, оценка кардиотоксичности), рекомендуется использовать те же подходы, которые применялись в программе разработки оригинального (референтного) МкАТ (при наличии сведений), или подходы, применяемые в процессе пострегистрационного наблюдения. В качестве дополнительного подтверждения клинической сопоставимости допускается также осуществлять сравнение фармакологически опосредованных нежелательных реакций (например, кардиотоксичности), то есть фармакодинамических маркеров, затрагивающих безопасность. Их анализ проводят в соответствии с принципами, описанными в отношении ФД-маркеров эффективности.

Если для получения основного подтверждения эквивалентности в части клинической эффективности достаточно провести сравнительные высокочувствительные ФД-исследования, заявители должны представить достаточные аргументы в пользу клинической безопасности, включая иммуногенность. Данные по безопасности в сравнении с активным контролем, как правило, получают на предрегистрационном этапе. На них оказывают влияние свойства МкАТ и количество пациентов, которым вводили препарат, а также продолжительность терапии. Длительность наблюдения за безопасностью на предрегистрационном этапе необходимо обосновать.

Часть данных по безопасности, а также дополнительные данные по безопасности может потребоваться набрать на пострегистрационном этапе. Вероятность выявления редких явлений (например, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии) на предрегистрационном этапе незначительна. В связи с этим в момент регистрации заявитель должен описать свою деятельность по фармаконадзору и управлению рисками на пострегистрационном этапе. Вместо прямого сопоставления с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, как правило, требуется схожая с последним деятельность по фармаконадзору, поскольку сравнительные данные будут трудно интерпретируемыми в силу редкости их возникновения, что приведет к неточности оценки выявленных различий.

Заявители должны отразить, каким образом будет осуществляться повторное лечение пациентов. На момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата необходимо представить концепцию о способе систематического определения безопасности многократного введения лекарственного препарата пациентам (например, по онкологическим показаниям, когда пациенты подвергаются нескольким циклам терапии). В соответствующих случаях рекомендуется продлить клиническое исследование до пострегистрационного наблюдательного исследования, чтобы охватить весь цикл лечения.

Ввиду таких клинических последствий, как снижение эффективности, а также вероятной резистентности к дальнейшему лечению оригинальным (референтным) лекарственным препаратом необходимо проводить систематическое сравнительные изучение иммуногенности. Целесообразно (по возможности) не включать пациентов, которым ранее вводили оригинальное (референтное) МкАТ, или заранее предусмотреть анализ подгруппы пациентов, ранее получавших лечение (с целью установления влияния предшествующего лечения на развитие иммуногенности), поскольку предшествующая терапия могла послужить причиной образования антител к препарату, которые могут осложнить интерпретацию данных по безопасности и, таким образом, также снизить чувствительность выявления различий. Сравнительную оценку нежелательного иммунного ответа к биоаналогичному (биоподобному) МкАТ и оригинальному (референтному) МкАТ, как правило, осуществляют как часть клинического исследования, направленного на установление аналогичной клинической эффективности и безопасности, используя те же валидированные методики (см. главы 11 и 12 настоящих Правил). Допускается использовать подход популяционной ФК, предусматривающий редкий отбор образцов и определение концентрации препарата, а также антител к нему. Однако антитела к некоторым МкАТ лучше обнаруживаются у здоровых добровольцев, у которых в течение нескольких дней после однократного введения развивается сильный иммунный ответ. Введенная доза также является важным фактором, требующим учета при изучении иммуногенности: некоторые МкАТ при введении их в больших дозах препятствуют образованию антител, в связи с этим исследования, проведенные с низкими дозами, при их медицинской оправданности, более чувствительны для сравнения иммунного ответа к биоаналогичному (биоподобному) лекарственному препарату и оригинальному (референтному) лекарственному препарату.

Изучение нежелательной иммуногенности особенно необходимо, если в производстве биоаналогичного (биоподобного) МкАТ использовалась иная по сравнению с оригинальным (референтным) МкАТ экспрессирующая конструкция, что может, к примеру, приводить к образованию значимых показателей качества, которые не обнаруживались у оригинального (референтного) лекарственного препарата (например, новая посттрансляционная структурная модификация), способных привести к повышенной иммуногенности. Это особенно необходимо, если опыт использования такой конструкции у человека ограничен. Такие подходы рекомендуется заранее согласовывать с уполномоченными органами.

Повышенная по отношению к оригинальному (референтному) МкАТ иммуногенность может стать основным препятствием при анализе отношения пользы и риска, она также ставит под сомнение биоаналогичность. Однако возможна и меньшая иммуногенность биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, которая не препятствует биоаналогичности. В таком случае при анализе эффективности всей популяции пациентов можно прийти к заключению, что биоаналог (биоподобный препарат) более эффективен (поскольку у меньшего количества пациентов развился иммунный ответ, в связи с чем у большего числа из них может проявиться терапевтический эффект биоаналогичного (биоподобного) МкАТ). В связи с этим рекомендуется предусмотреть дополнительный поисковый анализ эффективности и безопасности в подгруппе пациентов, у которых в ходе клинического исследования антитела к препарату не образовались. Анализ такой подгруппы будет способствовать установлению того, что эффективность биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ без учета иммунного ответа в целом аналогична.

На пострегистрационном этапе могут потребоваться дополнительные данные по долгосрочной иммуногенности и безопасности, например, в случаях небольшой продолжительности исследования, направленного на установление аналогичной клинической эффективности. В плане управления рисками следует проанализировать необходимость получения дополнительных данных по долгосрочной иммуногенности и безопасности. Если такие данные требуются, заявители не должны ограничиваться стандартными мерами по фармаконадзору, а провести пострегистрационное исследование безопасности. Относительно безопасности и иммуногенности по различным показаниям, разрешенным для оригинального (референтного) МкАТ и заявленным для биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, в целях получения более подробных данных по безопасности в зависимости от показаний может потребоваться реализовать пострегистрационную концепцию, описанную в разделе 5.