2.5.1. Факторы, которые необходимо учитывать при планировании доклинических и клинических исследований

Если производитель сможет доказать сопоставимость с помощью аналитических исследований, описанных в настоящей главе, возможно подтверждение сопоставимости измененного и неизмененного продукта исключительно с помощью показателей качества (в соответствии с требованиями подраздела 2.2 настоящей главы). Если результатов изучения качества недостаточно, для установления сопоставимости необходимо дополнительно провести доклинические и (или) клинические исследования. Объем и разновидность доклинических и клинических исследований устанавливаются в индивидуальном порядке, принимая во внимание множество факторов, включая в том числе следующее:

результаты изучения качества:

лекарственный препарат - вид, характер и степень различия между продуктом, полученным после внесения изменений, и продуктом до внесения изменений с точки зрения показателей качества, включая родственные соединения, профиль примесей, стабильность и вспомогательные вещества (например, новые примеси могут потребовать проведения токсикологических исследований с целью их квалификации);

результаты оценки (валидации) нового процесса производства, включая результаты значимых внутрипроизводственных испытаний;

доступность, возможности и ограничения испытаний, используемых для оценки сопоставимости;

основные свойства и известные данные о продукте

сложность продукта, включая гетерогенность и структуры более высокого порядка - физико-химические и in vitro биологические испытания не всегда способны обнаруживать все структурные и (или) функциональные различия;

зависимость "структура - активность" и сила связи между показателями качества и безопасностью и эффективностью;

взаимосвязь между терапевтическим белком и эндогенными белками организма и их последствия для иммуногенности;

механизм действия продукта (известен или не известен, один или несколько активных центров);

имеющиеся доклинические и клинические данные, значимые для лекарственного препарата, особенности его применения и фармакотерапевтическая группа:

показания к применению и целевые группы пациентов - выявленные различия могут оказать разное влияние на разные популяции пациентов, например, риск нежелательной иммуногенности. При этом может потребоваться рассмотрение последствий внесенных изменений для каждого показания к применению;

способ применения, например, режим дозирования, путь введения - риск определенных последствий, например, иммуногенности, может быть выше при длительном введении, чем при краткосрочном; подкожное введение чаще предрасполагает к иммуногенности, чем внутривенное;

терапевтический диапазон (кривая "доза - эффект"): влияние определенных изменений на лекарственные препараты с широким терапевтическим диапазоном может отличаться от лекарственных препаратов с узким диапазоном. Даже незначительные изменения фармакокинетики или профиля связывания с рецептором могут оказывать влияние на безопасность и эффективность лекарственных препаратов с крутой или колоколообразной кривой "доза - эффект";

предыдущий опыт в отношении действия лекарственного препарата, например, в отношении его иммуногенности, безопасности. Следует учитывать опыт применения неизмененного лекарственного препарата или лекарственных препаратов того же класса, особенно в отношении редких нежелательных реакций, таких последствия его иммуногенного действия;

фармакокинетическо-фармакодинамическая зависимость, распределение и клиренс.