1. Введение

Настоящая глава является дополнением к главе 15.2 настоящих Правил и устанавливает требования проведения доклинических и клинических исследований для демонстрации подобия (сходства) лекарственных препаратов, содержащих соматотропин и заявленных как биоаналогичные (биоподобные) уже представленному на рынке оригинальному (референтному) препарату.

В разделе, посвященном проведению доклинических исследований, представлены рекомендации для оценки фармако-токсикологических свойств препаратов. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, содержатся указания для демонстрации подобия (сходства) фармакодинамических, фармакокинетических свойств, эффективности и безопасности 2 препаратов и план управления рисками. Также представлены критерии для экстраполяции клинических данных на другие показания, утвержденные для оригинального (референтного) препарата.

Регистрационное досье нового рекомбинантного гормона роста человека (соматотропина), заявленного в качестве подобного уже представленному на рынке лекарственному препарату, должно содержать доказательства сопоставимости рассматриваемого нового препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату, уже зарегистрированному в Союзе.

Соматотропин продуцируется клетками передней доли гипофиза и представляет собой аминокислотную негликозилированную цепочку, состоящую из 191 аминокислоты, с молекулярной массой 22 кДа. В клинической практике применяется рекомбинантный гормон роста человека (рчГР), который имеет аналогичную с эндогенным аминокислотную последовательность и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК в системе экспрессирующей клеток E. coli, дрожжей или клеток млекопитающих. Для характеристики структуры и биологической активности соматотропина доступны соответствующие физико-химические и биологические методы. Ряд методик и биологических тестов необходимо использовать для характеристики активной фармацевтической субстанции и таких родственных примесей, как дезамидированные и окисленные формы и агрегаты.

Соматотропин обладает мощным анаболическим, липолитическим и контринсулярным (острая инсулиноподобная активность) эффектами. Данные эффекты обусловлены как непосредственным взаимодействием с рецепторами (например, на адипоцитах и гепатоцитах), так и косвенно в результате стимуляции инсулиноподобных факторов роста (преимущественно ИФР-1). Препараты, содержащие в качестве действующего вещества соматотропины, используются в клинической практике для стимуляции нормального роста и (или) формирования тела у больных с дефицитом соматотропина и при некоторых состояниях без дефицита соматотропина. Считается, что при применении рекомбинантного гормона роста человека при всех одобренных в настоящее время показаниях он взаимодействует с одними и теми же рецепторами.

Препараты рчГР используются в широком диапазоне доз для лечения детей в период их роста, в то же время взрослые больные являются более чувствительными к побочным эффектам препарата.

Описаны случаи выработки антител в ответ на введение рчГР, в том числе очень редко - нейтрализующих антител. Это в основном было связано с чистотой и стабильностью применяемых препаратов. Препараты рчГР вводят подкожно, возможные факторы риска развития иммунного ответа, связанные с особенностями состояния больных, не известны.