1. Введение

В настоящей главе изложены указания по демонстрации сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рГ-КСФ).

В разделе о доклинических исследованиях обосновывается необходимость соответствующих фармакодинамических и токсикологических исследований. В разделе о клинических исследованиях приведены рекомендации о подходящих видах исследований фармакодинамики и фармакокинетики, определении параметров эффективности и безопасности, необходимых для демонстрации подобия двух лекарственных препаратов на основе рГ-КСФ, а также сведения о специальных мероприятиях, направленных на управление рисками. Также обсуждаются критерии экстраполяции клинических данных на другие показания, одобренные для оригинального (референтного) лекарственного препарата.

В регистрационное досье на вновь разработанный лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества рГ-КСФ, и представляемый для регистрации как биоаналогичный (биоподобный) оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному в государствах-членах, должны быть включены материалы, обосновывающие доказательства сходства (подобия) указанных препаратов.

Эндогенный Г-КСФ человека является кислым гликопротеином, состоящим из одной полипептидной цепи 174 аминокислот, его молекулярная масса составляет 19,6 кДа. Молекула Г-КСФ содержит свободную сульфгидрильную группу цистеина (в положении Cys¹⁷) и две внутримолекулярные дисульфидные связи в положениях Cys³⁶-Cys⁴² и Cys⁶⁴-Cys⁷⁴. Эндогенный Г-КСФ человека не содержит сайтов N-гликозилирования и единственная O-гликозильная группа присоединена к остатку треонина (Thr¹³³). Углеводный остаток на Thr¹³³ составляет около 4 процентов от общей молекулярной массы гликопротеина.

В клинической практике используются препараты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК в системе клеток Escherichia coli (филграстим) или в системе клеток яичников китайских хомячков (CHO) (ленограстим). Молекула рекомбинантного Г-КСФ, полученного в системе клеток E. coli, отличается отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного метионина на N-конце молекулы от нативного Г-КСФ и рекомбинантного Г-КСФ, полученного в системе клеток млекопитающих. Молекула рчГ-КСФ содержит один свободный остаток цистеина и две дисульфидные связи.

Специфическое действие Г-КСФ человека реализуется в результате связывания со специфическим трансмембранным рецептором, экспрессированным на различных гемопоэтических клетках, включая стволовые клетки, предшественники мультипотентных клеток, предшественники миелоидных клеток, нейтрофилов и моноцитов. Выделяют семь мембранно-ассоциированных и одну растворимую изоформу рецептора Г-КСФ, внеклеточные лиганд-связывающие домены всех изоформ идентичны. Эффекты Г-КСФ (рекомбинантного и эндогенного) опосредованы взаимодействием с рецептором одного класса аффинности.

Антитела к уже присутствующему на рынке рчГ-КСФ, синтезированному в культуре клеток E. coli, вырабатываются не часто, поэтому не оказывают существенного влияния на безопасность и эффективность применения препаратов. Лекарственные препараты выпускаются для внутривенного и подкожного введения. Возможные факторы риска развития иммунного ответа, связанные с особенностями пациентов, не известны.

Настоящая глава подлежит применению совместно с другими главами настоящих Правил и иными актами, входящими в право Союза.