7.4. Методологические аспекты оценки сопоставимости иммуногенного потенциала как элемента сравнительных исследований

104. Прямые сравнительные исследования иммуногенности необходимы при разработке биоподобных лекарственных препаратов, а также в случае внесения изменений в процесс производства конкретного лекарственного препарата, когда проводят исследования по сопоставимости продуктов, полученных до и после внесения изменений (в соответствии с главами 9.1 и 9.2 настоящих Правил). При изменении процесса производства зарегистрированного лекарственного препарата требуется поэтапное проведение исследований сопоставимости. Если результаты первичных физико-химических и биологических исследований указывают на различия между лекарственными препаратами, полученными до и после внесения изменений в их производственный процесс, необходимо рассмотреть возможные последствия внесенных изменений на показатели безопасности и эффективности, включая влияние на иммуногенность. При необходимости проведения исследований иммуногенности вид и методика проведения этих исследований должны быть определены на основании анализа выявленных различий, пути введения, кривой зависимости "доза - ответ", терапевтического окна и возможного влияния на клиническую картину заболевания, а также опыта, ранее накопленного при разработке данного лекарственного препарата и для лекарственных препаратов этой группы. Оценку иммуногенности, как части клинического исследования при изучении сопоставимости, необходимо проводить путем прямого сравнения лекарственных препаратов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. В обоих случаях, при разработке биоподобных лекарственных препаратов и при внесении изменений в производственный процесс, целевая популяция при проведении клинических исследований безопасности, эффективности и иммуногенности должна быть чувствительной в отношении возможности выявления различий в иммуногенности препаратов и их влиянии на клинические показатели, а также быть репрезентативной относительно популяции, для которой лекарственный препарат предназначен. В случае высокого риска применения лекарственного препарата образцы должны анализироваться на постоянной основе (на протяжении всего клинического исследования).

105. Исследование иммуногенности и оценка их результатов должны проводиться в комплексе с исследованиями фармакокинетики, безопасности и эффективности.

106. Различия в иммуногенности будут подвергать сомнению сопоставимость биоподобного и референтного препаратов, а также новых и старых версий ранее зарегистрированного препарата, кроме того, потребуется тщательный анализ основных причин выявленных различий. Минимальные различия в иммуногенности без корреляции на качественном уровне и без отрицательного воздействия на клиническую эффективность (снижение или потеря эффективности) и безопасность могут быть приемлемыми. Оценка клинической значимости наблюдаемых различий в иммуногенности может вызвать определенные сложности из-за ограниченного размера выборки и продолжительности наблюдения. Если клиническая значимость наблюдаемых различий является неопределенной (например, из-за низкой частоты потенциально серьезных неблагоприятных воздействий или медленного развития иммунного ответа), может потребоваться специальная стратегия управления рисками и обновление плана управления рисками (как описано в главе 9 настоящих Правил).