Агрегация и образование аддуктов

32. Денатурация и агрегация терапевтического белка потенциально могут вызвать иммунный ответ. Агрегация и образование аддуктов белков могут приводить к оголению (появлению) новых эпитопов или образованию поливалентных эпитопов, которые способны стимулировать иммунную систему. Кроме того, агрегация может усилить специфический иммунный ответ на белок и вызвать образование индуцированных антител. Процесс очистки, состав и условия хранения, среди прочих факторов, могут приводить к образованию агрегатов или аддуктов. Результаты доклинических исследований in vivo свидетельствуют о том, что удаление агрегатов (присутствующих в виде видимых или невидимых частиц) способствует снижению иммуногенности.

33. Агрегаты с более высокой молекулярной массой более склонны к индукции иммунного ответа, чем агрегаты с более низкой молекулярной массой. Кроме того, повторяющиеся упорядоченные эпитопы (поливалентные эпитопы), которые часто формируются при образовании белковых агрегатов (например, вирус-подобные частицы), могут непосредственно активировать B-клетки. Обширное перекрестное сшивание рецепторов B-клеток структурами более высокого порядка может активировать B-клетки и стимулировать продукцию антител не только к агрегированной, но и к мономерной форме белка.