6.3. Мониторинг и снижение рисков

Следуя такому подходу выявления и оценки рисков, заявители должны тщательно спланировать эту концепцию на раннем этапе разработки препарата, затем, по мере получения новых данных, регулярно пересматривать и обновлять ее в ходе процесса разработки и на протяжении всего жизненного цикла препарата. В начале клинической разработки заявители, если того требуют другие факторы, вправе, к примеру, присвоить повышенный риск МкАТ, несмотря на то, что механизм действия per se необязательно предполагает наличие повышенного риска. По результатам крупных клинических исследований может потребоваться пересмотреть величину риска. В ходе регистрации заявители должны тщательно обосновать и проанализировать совокупную концепцию плана и объема исследований иммуногенности, проведенных в ходе программы разработки. Если в отношении лекарственных препаратов указываются, что они обладают благоприятным иммуногенным потенциалом (например, указание в общей характеристике лекарственного препарата), необходимо представить дополнительные данные, обосновывающие такое указание.

В зависимости от результатов оценки рисков в некоторых случаях в ходе клинической разработки могут потребоваться более тщательные и глубокие исследования. Например, если МкАТ содержит нечеловеческие углеводные структуры, такие как галактозо--1,3-галактоза, в целях недопущения тяжелой анафилаксии до введения препарата пациентам в некоторых случаях необходимо провести анализ на IgE. Другим примером необходимости анализа на IgE является высокая частота аллергических реакций на первое введение препарата в ходе ранней клинической разработки препарата. Несмотря на то, что определение содержания подклассов IgG или иных классов Ig, например, IgA, как правило, не является стандартным требованием изучения иммуногенности МкАТ, такие исследования могут потребоваться, если будут обнаружены определенные риски (например, назальное введение). При этом для установления нейтрализующей способности и преходящего (персистирующего) характера МкАТ, как правило, требуется многократное взятие образцов.

В зависимости от степени выявленного относительного риска, частота и сроки отбора проб и их анализ могут варьировать. На поздних этапах разработки допускается снизить частоту отбора проб МкАТ с меньшим риском при условии того, что нежелательные явления или снижение эффективности не отмечались. Тем не менее на протяжении всей программы разработки необходимо на стандартной основе предусмотреть ведение банка проб. Для препаратов МкАТ, риск применения которых более высокий, отбор проб может быть более частым в течение всего периода клинических исследований. В этом случае рекомендуется анализировать пробы в реальном времени. В ходе клинической разработки может потребоваться одновременное, а также в течение периода регулярного введения, определение содержания антител, ФК-, ФД-маркеров, эффективности, безопасности. Это позволяет оценить клиническую значимость выработки антител, а также изменение их эффекта во времени, которое может быть обусловлено повышением их титра и (или) изменением изотипа/созреванием аффинности антител. Антимоноклональные антитела, не обладающие нейтрализующей способностью, могут косвенно влиять на эффективность, связываясь с препаратом МкАТ или изменяя его фармакокинетические свойства. Именно поэтому определение ФК-параметров может содействовать планированию способов определения антимоноклональных антител.

В целях управления рисками можно использовать результаты количественного определения. Например, если согласно заключению выявления и оценки рисков необходимо раннее выявление иммунного ответа и допускается возможность отмены терапии МкАТ, выработка низкоаффинных IgM может служить индикатором раннего иммунного ответа, а определение IgM может способствовать раннему выявлению пациентов, у которых развивается иммунный ответ. Аналогично, обнаружение связывающих антител, не обладающих нейтрализующей способностью, может служить ранним предвестником последующего образования нейтрализующих антител.

Стратегии ослабления рисков могут, к примеру, включать изучение способов ведения пациентов, у которых обнаружен иммунный ответ, например, возможность учащения введения препарата без угрозы его безопасности и др. Однако необходимо учитывать выполнимость таких действий.

При подаче регистрационного досье заявителям рекомендуется представлять объединенную обобщенную стратегию идентификации, описания, мониторинга, минимизации и снижения рисков. Такой основанный на рисках подход должен также учитывать план управления рисками, в котором анализируются способы идентификации рисков по данным из программы разработки, и потенциальные риски, а также отсутствующие сведения, которые необходимо получить на пострегистрационном этапе.