Демонстрация эффективности двух путей введения препарата

Эффективность обоих (подкожного и внутривенного) путей введения препарата может быть продемонстрирована при проведении двух отдельных исследований. Наиболее информативным с точки зрения получения данных о биоаналогичных (биоподобных) эритропоэтинах является комбинированное исследование, которое включает изучение подкожного пути введения препарата в "фазе коррекции" (например, на группе преддиализных больных) и изучение при внутривенном введении в "поддерживающей фазе" (например, на группе больных, находящихся на диализе).

В "фазе коррекции" проводится оценка динамики ответа и определяется схема дозирования препарата при коррекции анемии, также в данной фазе оценивается профиль безопасности, связанный с фармакодинамикой препарата. Исследование проводится среди больных, которые ранее никогда не получали препараты эпоэтинов или не получали данные препараты в течение достаточно длительного срока (как минимум около 3 месяцев) и которым не проводилось переливание крови. В тех случаях, когда больные получали препараты эпоэтинов пролонгированного действия (например, пэгилированный эпоэтин), период после их последнего применения должен быть еще более продолжительным.

Исследование в "поддерживающей фазе" является более чувствительным для выявления различий в уровне проявления биологической активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, хотя исследования в "фазе коррекции" также являются достаточно информативными (дискриминативными). При разработке стратегии исследования эффективности применения препаратов в "поддерживающей фазе" необходимо свести к минимуму исходную гетерогенность исследуемой группы пациентов, а также обеспечить учет возможного проявления терапевтического эффекта предшествующего лечения. Для пациентов, которых планируется включить в исследование по использованию препаратов в "поддерживающей фазе", должна быть правильно определена доза, установленная относительно препарата сравнения (доза эритропоэтина, обеспечивающая стабильный уровень гемоглобина в целевом диапазоне на фоне стабильной дозы эритропоэтина и стабильного режима введения при отсутствии гемотрансфузий) в течение длительного времени (обычно не менее 3 месяцев). После этого все включенные в исследование пациенты должны быть рандомизированы по группам, которые будут получать биоаналогичный (биоподобный) или оригинальный (референтный) препарат, сохраняя установленные до рандомизации дозу, схему и способ применения эритропоэтина.

Как вариант, при представлении объективного полного обоснования возможно проведение раздельных исследований эффективности внутривенного и подкожного введения препаратов в "поддерживающей фазе".

В ходе проведения обоих исследований необходимо тщательно подобрать дозы эпоэтина, необходимые для достижения в "фазе коррекции" или поддержания в "поддерживающей фазе" целевого уровня концентрации гемоглобина. Алгоритм подбора дозы эпоэтина должен соответствовать Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономический комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79, и проводиться одинаково в обеих группах.

Предпочтительными первичными конечными точками исследований в "фазе коррекции" является "доля пациентов с положительным ответом на лечение" (доля пациентов в процентах, у которых количество гемоглобина повысилось до установленного уровня) или "изменение уровня гемоглобина". При проведении исследований в "поддерживающую фазу" первичными конечными точками являются "доля пациентов с сохранением ответа на лечение" (доля (в процентах) пациентов, у которых зафиксировано поддержание количества гемоглобина на заранее установленном целевом уровне) или "изменение уровня гемоглобина". Следует учитывать, что подбор дозы эпоэтина, которая необходима для повышения гемоглобина до установленного уровня, снижает чувствительность первичных конечных точек, которые определяются по динамике содержания гемоглобина, для выявления различий по показателям эффективности между сравниваемыми группами. Поэтому доза эпоэтина должна быть включена в состав комбинированной первичной конечной точки в обоих типах исследований.

Результаты оценки первичных конечных точек при изучении эффективности препарата должны быть собраны в течение определенного периода исследования. Четырехнедельный период с 5-го по 6-й месяцы исследований как "фазы коррекции", так и "поддерживающей фазы" является оптимальным как для предотвращения возникновения эффектов переноса, связанных с лечением на исходном уровне, так и для полной оценки возможных различий между обеими конечными точками при наличии стабильных уровней гемоглобина и одинаковых дозировок эритропоэтина. Если оценка первичной конечной точки проводится в более короткий промежуток времени, необходимо представить обоснование того, что данный период исследования позволит выявить потенциальные различия эффективности сравниваемых препаратов.

Пределы эквивалентности для обеих сопутствующих конечных точек должны быть определены и должным образом обоснованы заранее, так как они являются основой, обеспечивающей исследованиям статистическую значимость. Если в качестве первичной конечной точки используется изменение уровня гемоглобина в сравнении с исходным, то рекомендуемый порог эквивалентности составляет +/- 0,5 г/дл. Необходимость в переливании крови следует включить в качестве важной вторичной конечной точки.

Второй подход для доказательства сходства эффективности обоих путей введения препарата включает сравнительную оценку изучения эффективности при одном пути введения препарата с помощью сравнительного клинического исследования на пациентах и представления сопоставимых фармакокинетических (фармакодинамических) данных связующего исследования при однократном и многократном введении препарата пациентам из чувствительной к эритропоэтину группы (например, здоровым добровольцам), а затем экстраполяции этих данных на второй путь введения. При многократном введении препарата оценка фармакокинетики (фармакодинамики) проводится с использованием фиксированной дозы эпоэтина в пределах широты терапевтического диапазона. В качестве первичной конечной точки фармакодинамики необходимо использовать показатели изменения уровня гемоглобина, а длительность исследования должна составлять не менее 4 недель.

Для подкожного пути введения обязательной является сравнительная оценка иммуногенности и наиболее предпочтительными при данном подходе являются проведение клинического исследования при подкожном пути введения препарата и представление данных связующего исследования фармакокинетики (фармакодинамики) для внутривенного введения препарата.

В случае когда пациенты включаются в группы, получающие препараты подкожно на протяжении 12 месяцев, они могут быть использованы для сравнительного изучения иммуногенности в течение 12 месяцев. После этого, пациентам, которые получали оригинальный (референтный) препарат, назначают лечение биоаналогичным (биоподобным) препаратом, наблюдение проводят еще в течение 6 месяцев, что позволяет расширить базу данных по оценке безопасности и иммуногенности исследуемого биоаналогичного (биоподобного) препарата. Если нет возможности проведения исследований в соответствии с данным дизайном, при подготовке программы исследования выбор популяции и конечных точек исследования необходимо проводить с учетом указанных рекомендаций.