5.2.2. ФД-маркеры как опорное подтверждение сопоставимости

Заявители должны всегда работать над поиском зависимости "доза - концентрация - эффект" или "время - эффект", поскольку такой подход при его успешности служит адекватным подтверждением сопоставимости при условии, что выбранные дозы находятся на линейной части кривой "доза - эффект".

Чтобы принять ФД-маркеры в качестве основного подтверждения клинической сопоставимости, должны быть соблюдены следующие условия:

показана четкая зависимость "доза - эффект";

по меньшей мере, один ФД-маркер является принятым суррогатным маркером и может объяснить исход пациента в такой степени, что подтверждение аналогичного эффекта с ФД-маркером будет обеспечивать аналогичное влияние на переменную клинического исхода.

Если вышеуказанное не выполняется, следует перейти к шагу 2 (к клинической эффективности).

Если в качестве основного аргумента в пользу аналогичности предполагается использовать ФД-маркеры, этот шаг рекомендуется обсудить с уполномоченными органами. Обсуждение должно включать предложенную величину границы эквивалентности и ее клиническое обоснование с точки зрения достаточности клинически значимых различий.

Сравнительное исследование с однократным или многократным введением в насыщающей части кривой "доза - концентрация - эффект", скорее всего не позволит обнаружить различия в активности (при наличии) таковой, а доза, соответствующая линейной части кривой "доза - эффект", может привести к назначению пациентам слишком низких доз. Известно, что данные о зависимости "доза-эффект" в отношении оригинального (референтного) МкАТ могут отсутствовать, а введение пациентам относительно низких доз МкАТ в худшем случае может привести к сенсибилизации и выработке антимоноклональных антител и, впоследствии, к устойчивости к терапии. Однако для некоторых оригинальных (референтных) МкАТ такие исследования в определенных клинических условиях допустимы.