5.4. Клиническая безопасность

Клиническая безопасность важна на протяжении всей программы клинической разработки и определяется в ходе начальных ФК-исследований и (или) ФД-исследований, а также в составе опорных клинических исследований эффективности. Данные о сравнительной безопасности следует (в норме) собирать на предрегистрационном этапе, их количество зависит от вида и тяжести нарушений, вызываемых оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. Необходимо обосновать продолжительность наблюдения за безопасностью на предрегистрационном этапе. Необходимо тщательно оценивать разновидность, тяжесть и частоту нежелательных реакций между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, особенно тех, которые описаны в общей характеристике лекарственного препарата последнего. В регистрационном досье заявитель должен представить оценку конкретных рисков, ожидаемых в отношении биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Она, в частности, включает описание возможных опасений со стороны безопасности, которые могут быть обусловлены процессом производства, отличающимся от такового оригинального (референтного) лекарственного препарата, в особенности риски инфузионных реакций и иммуногенности.

Принципы оценки иммуногенности терапевтических белков и моноклональных антител описаны в главах 11 и 12 настоящих Правил. Иммуногенный потенциал биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо сравнить с таковым оригинального (референтного) лекарственного препарата, следуя принципам, изложенным в указанных главах, если только не представлено обоснование необходимости отклонения от этого подхода. Вид и объем данных об иммуногенности зависят от опыта применения оригинального (референтного) лекарственного препарата и класса препарата.

Испытание иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата следует проводить в процессе исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), используя формат испытаний и схему взятия образцов, которые должны удовлетворять всем действующим стандартам. Аналитические испытания необходимо проводить как с препаратом сравнения, так и с молекулой биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата параллельно (с ослеплением), чтобы измерить иммунный ответ на препарат, который был получен каждым пациентом. Предпочтительно, чтобы аналитические испытания были способны обнаруживать антитела как к биоподобному лекарственному препарату, так и к молекуле оригинального (референтного) лекарственного препарата, но по меньшей мере обладали способностью обнаруживать все антитела, выработанные на молекулу биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Измерять и представлять, как правило, следует частоту возникновения и свойства (например, перекрестную реактивность, эпитопы-мишени и нейтрализующую активность) антител и титры антител, а также оценивать и интерпретировать их во взаимосвязи с потенциальным влиянием на параметры клинической эффективности и безопасности.

Продолжительность исследования иммуногенности следует обосновывать в индивидуальном порядке, исходя из продолжительности курса терапии, выведения препарата из кровотока (во избежание влияния антигена на методики) и сроков формирования гуморального иммунного ответа (по меньшей мере через четыре недели при применении иммунодепрессанта). Продолжительность последующего наблюдения следует обосновывать сроками возникновения и характеристиками нежелательного иммунного ответа, описанными для оригинального (референтного) лекарственного препарата, например, низким риском клинически значимой иммуногенности или несущественным трендом повышения иммуногенности во времени. При хроническом применении на предрегистрационном этапе, как правило, требуется представить данные годичного наблюдения. Данные наблюдения за более короткий срок (например, 6 месяцев) могут быть обоснованы, исходя из профиля иммуногенности оригинального (референтного) лекарственного препарата. При необходимости на пострегистрационном этапе могут впоследствии потребоваться дополнительные данные об иммуногенности за период до одного года. Рекомендации к отдельным препаратам представлены в главах 15.3 - 15.11.

Повышенная по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату иммуногенность может затруднить анализ отношения пользы к рискам и поставить биоаналогичность под сомнение. Однако биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат может обладать и меньшей иммуногенностью, что не будет препятствием для регистрации его в качестве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Если на биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат образуется меньше нейтрализующих антител, анализ эффективности всей исследуемой популяции может привести к ошибочному заключению, что биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат эффективнее оригинального (референтного) лекарственного препарата. В связи с этим рекомендуется заранее предусмотреть дополнительную поисковую подгруппу с целью анализа эффективности и безопасности у тех пациентов, у которых в ходе клинического исследования антитела к препарату не образовывались. Такой анализ может способствовать установлению того, что эффективность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата аналогична, если исключить влияние иммунного ответа.