Критерии включения пациентов в клинические исследования

Лечебно-профилактические бактериофаги являются антибактериальными препаратами узкоспецифической направленности, подавляющими только целевых (гомологичных) возбудителей. Обязательным условием проведения испытаний является фагочувствительность бактериальных штаммов, вызвавших развитие инфекции.

Поскольку антибактериальное действие бактериофагов в отличие от антибиотиков развивается постепенно, для испытания фаговых препаратов в виде монотерапии целесообразно включение больных с нетяжелыми проявлениями изучаемой инфекции. При определенных условиях (по клиническим показаниям) у части наблюдаемых возможно совместное назначение бактериофагов и антибиотиков (в качестве базисной антибиотикотерапии). При этом аналогичная базисная антибиотикотерапия должна проводиться в группе сравнения.

В клинические исследования включаются больные:

у которых выявленный возбудитель чувствителен к изучаемому препарату;

не получавшие антимикробные препараты по поводу данного заболевания или сопутствующих заболеваний;

начавшие получать антимикробную терапию (не более 1 дозы) до включения в исследование, а также через 2 - 3 дня после включения (кроме антибиотиков с коротким курсом - менее 3 суток).

Критериями невключения для клинических исследований новых фаговых препаратов являются анамнестические данные о серьезных неблагоприятных лекарственных реакциях, в том числе о каких-либо аллергических проявлениях, а также о тяжелых сопутствующих соматических заболеваниях. Беременность и лактация не являются противопоказаниями, поскольку бактериофаги являются вирусами бактерий и не обладают тропизмом к клеткам других организмов. Накопленный в течение длительного периода успешный опыт использования лечебно-профилактических бактериофагов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и кормящих (лактирующих) женщин свидетельствует о безвредности этих препаратов для данной категории пациентов.

Первую фазу клинических исследований проводят для определения реактогенности и безопасности нового лечебно-профилактического фагового препарата для человека, как правило, на здоровых добровольцах, однако может быть получено разрешение на ограниченные исследования у пациентов с нетяжелыми проявлениями инфекции, вызванной бактериальным возбудителем, гомологичным фаговому препарату.

В ходе клинических испытаний первой фазы должны контролироваться клинические и лабораторные данные для выявления нежелательных реакций. В число обследований, как правило, должны входить развернутый клинический анализ крови и клинический анализ мочи. Кроме того, необходима микробиологическая диагностика инфекционного заболевания с количественной характеристикой и определением фагочувствительности возбудителя, предваряющая назначение препарата. Включение пациента в группу наблюдения возможно лишь при выявлении чувствительности бактериального штамма к изучаемому препарату.

После завершения клинических испытаний первой фазы и подтверждения безопасности нового фагового препарата следует продолжение клинических испытаний второй фазы.

Вторую фазу клинических испытаний проводят в виде контролируемых наблюдений за больными с нетяжелыми проявлениями инфекции, вызванной бактериальным возбудителем, чувствительным к изучаемому фаговому препарату. При формировании групп следует учитывать, что у пациентов не должно быть серьезных сопутствующих заболеваний. Изучение эффективности препарата проводят в сопоставлении со стандартными антибактериальными препаратами для лечения данной инфекции. В качестве препаратов сравнения используют антибиотики.

В ходе проведения клинических испытаний второй фазы отрабатываются дозировка и продолжительность курса в зависимости от формы или степени тяжести заболевания. При этом должны контролироваться клинические и лабораторные данные, в том числе развернутый клинический анализ крови и клинический анализ мочи. Кроме того, необходима микробиологическая диагностика инфекционного заболевания с количественной характеристикой и определением чувствительности возбудителя к исследуемому фаговому препарату и антибиотикам. Эти исследования проводят перед началом и по окончании наблюдения.

Проводится анализ состояния пациентов в течение 3 - 4 недель после завершения курса фаготерапии и базисной антимикробной терапии в основной и контрольной группах для определения окончательного (отдаленного) клинического и микробиологического исхода лечения и выявления отдаленных нежелательных реакций. Следует обратить особое внимание на возможность формирования устойчивости возбудителей к антимикробным препаратам (в первую очередь к антибиотикам).

После успешно прошедших клинических испытаний второй фазы проводится третья фаза клинических испытаний в виде расширенных контролируемых наблюдений, главной целью которых служит оценка эффективности и безопасности нового фагового препарата в условиях, максимально приближенных к клинической практике.

Наблюдению подлежат большие группы пациентов (от нескольких сот человек). В протоколе необходимо указать, какие действия следует предпринять в случае неэффективности фаготерапии (определенные диагностические исследования, коррекцию антибактериальной терапии или раскрытие кода рандомизации, если это необходимо в сложившейся клинической ситуации).

Четвертую фазу клинических испытаний проводят после регистрации препарата. По своей организации они подобны клиническим исследованиям третьей фазы и проводятся для оценки клинической эффективности препарата или изучения отдельных аспектов (например, фармакоэкономические преимущества определенных аспектов фаготерапии) на большой и разнородной популяции пациентов.

Все клинические исследования, в том числе третьей и четвертой фазы, предполагают наблюдения за больными с различными проявлениями инфекции, вызванной бактериальным возбудителем, чувствительным к изучаемому фаговому препарату.