1. Общие положения

1. Количество белков, используемых в качестве терапевтических лекарственных препаратов, неуклонно растет.

Для целей настоящей главы используется понятие, которое означает следующее:

"терапевтический белок" - белки, полипептиды и их производные, полученные с использованием рекомбинантных или нерекомбинантных систем экспрессии.

2. В целом, большинство нежелательных реакций (побочных эффектов) при применении терапевтических белков связано с фармакологическими эффектами терапевтических белков. Одним из исключений является способность терапевтических белков индуцировать нежелательный иммунный ответ. Риск иммуногенности варьирует между отдельными препаратами и группами лекарственных препаратов, с одной стороны, и между отдельными пациентами и группами пациентов, с другой стороны. В настоящей главе приводится перечень вопросов по иммуногенности, подлежащих рассмотрению в резюме модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата. Данное резюме отражает обоснованность подхода по оценке риска относительно иммуногенности, подтверждает, что объем и тип исследований иммуногенности до регистрации лекарственного препарата и программа пострегистрационных исследований, включенных в план управления рисками, составлены с учетом риска иммуногенности и серьезности ее потенциальных или наблюдаемых клинических последствий.

3. С регуляторной точки зрения прогностическая значимость результатов исследований на животных для оценки иммуногенности биологического лекарственного препарата для человека является низкой в связи с различием между иммунной системой человека и животных и неизбежным возникновением у животных иммунного ответа к белкам человека. Разработка адекватных скрининговых и подтверждающих методов для изучения иммунного ответа на терапевтический белок является ключевым моментом в оценке иммуногенности. Заявители должны продемонстрировать, что методы определения антител применимы для доказательства корреляций выявленных индуцированных антител с клиническими последствиями.

4. Целью исследований иммуногенности является выявление иммунного ответа на терапевтический белок и его влияния на клинические последствия. Таким образом, оценка иммуногенности должна основываться на комплексном анализе иммунологических, фармакокинетических, фармакодинамических показателей, а также данных клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Вопросы иммуногенности должны быть отражены в плане управления рисками.

5. Положения настоящей главы, включающие в себя общие подходы к изучению иммуногенности, необходимо адаптировать к программе фармацевтической разработки конкретного вида биологического лекарственного препарата. В соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы заявитель вправе обратиться за научной консультацией в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов для такой адаптации.

6. Терапевтические белки распознаются иммунной системой человека. Вслед за распознаванием часто на них формируется иммунный ответ. Этот потенциально опасный иммунный ответ является комплексным и, помимо образования антител к лекарственному препарату, включает активацию T-клеток и ответ врожденной системы иммунитета.

7. Последствия иммунного ответа на терапевтический белок варьируют от кратковременного транзиторного появления антител без каких-либо клинически значимых явлений до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Потенциальные клинически значимые последствия развития нежелательного иммунного ответа включают снижение эффективности терапевтического белка, тяжелые острые иммунные реакции, такие как анафилаксия, и для терапевтических белков, применяемых в качестве заместительной терапии - перекрестную реактивность с эндогенным белком аналогом.

8. На иммуногенность терапевтических белков оказывают влияние множественные факторы, которые делятся на факторы зависящие от пациента и факторы опосредованные заболеванием или лекарственным препаратом. Зависящие от пациента факторы могут предрасполагать к развитию иммунного ответа у субъекта, к ним относятся: генетические особенности (наследственная предрасположенность), предсуществующий иммунитет, иммунный статус, включая терапию иммуномодулирующими лекарственными препаратами. К факторам, связанным с лечением, относятся режим дозирования и путь введения лекарственного препарата. Факторы, опосредованные лекарственным препаратом, которые влияют на вероятность развития иммунного ответа, включают в себя характеристики лекарственного препарата, обусловленные производственным процессом, составом препарата и его стабильностью.

9. В зависимости от иммуногенного потенциала лекарственных препаратов, содержащих терапевтический белок и (или) частоты распространенности заболевания, объем данных по изучению иммуногенности до регистрации может быть ограничен. Контролируемые клинические испытания не позволяют полностью оценить редкие нежелательные реакции, эффекты или медленно развивающиеся иммунные реакции. После регистрации требуется дальнейшая систематическая оценка иммуногенности, которую необходимо предусмотреть в плане управления рисками.