Исследование безопасности

Исследование безопасности биоаналогичного (биоподобного) препарата может быть проведено в рамках изучения сравнительной эффективности и является достаточным для исследования более частых нежелательных реакций и формирования базы данных по безопасности перед выпуском препарата на рынок для таких реакций, но не подходит для более редких нежелательных реакций, которые нужно оценить после выпуска препарата на рынок.

Учитывая, что все препараты ИНФ- являются иммуногенными, при проведении клинических исследований проводится оценка иммуногенности препарата на основании главы 11 настоящих Правил. Основная цель такой оценки - сравнение иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов на протяжении определенного периода времени, так как характеристики антител и последствия их появления могут изменяться с течением времени в результате изменения аффинности и (или) изменения эпитопа. Для регистрации биоаналогичного (биоподобного) препарата необходимо представить данные изучения иммуногенности, проводимого как минимум в течение 12 месяцев. Дальнейшая оценка иммуногенности проводится в пострегистрационном периоде в течение как минимум 6 месяцев. Для оценки сопоставимости динамики образования антител во время лечения необходимо определить стратегию отбора проб, включающую в себя отбор сыворотки в начале исследования и через строго определенные регулярные интервалы (например, каждый месяц в начале лечения (в первые 3 месяца), а затем каждые 3 месяца).

Обязательным условием оценки иммуногенности является использование высокочувствительных валидированных методик для выявления и характеристики всех антител (определение класса, подкласса и свойств антител). Необходимо использовать подходы, не допускающие специфической маскировки определенных эпитопов (антигенных детерминант), чтобы предотвратить получение ложноотрицательных результатов. При выявлении антител к ИНФ- в сыворотке больного необходимо оценить нейтрализующую активность и перекрестную реактивность данных антител. Необходимо использовать стандартизированный тест на наличие нейтрализующих антител к белку MxA или метод определения нейтрализующих антител, валидированный относительно этого теста.

Должен быть описан подход, используемый для определения чувствительности анализа (например, при использовании различных пределов), при этом данные определения титров должны быть представлены для каждого временного интервала и каждой исследуемой группы больных. Кроме того, на основании заранее установленных критериев больные должны быть разделены на группы в зависимости от времени развития иммунной реакции. Например, по уровню и свойствам нейтрализующих антител больные могут быть разделены на группы "негативные" (отрицательный ответ у всех образцов после проведения лечения в соответствии с заранее определенными низкими и высокими разведениями или титрами) и "позитивные", которые могут быть разделены на "транзиторно-позитивные" (1 или более образцов после проведения лечения позитивные, сопровождаются негативными образцами на всех последующих или по крайней мере на 2 точках отбора проб) или "постоянно позитивные" (2 или более образцов после лечения постоянно позитивные). Активность на МРТ и клинические рецидивы должны быть сравнимы между этими категориями как для биоаналогичного (биоподобного), так и для оригинального (референтного) препаратов. Влияние нейтрализующих антител на клинические результаты можно установить только по прошествии 12 месяцев терапии, поэтому его необходимо оценивать и после регистрации препарата в рамках плана управления рисками.

Предполагается, что иммунные ответы биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов будут подобны (сходны) по частоте развития и уровню титров антител (нейтрализующие или ненейтрализующие) и их влияния на эффективность. Несмотря на то, что влияние на эффективность препаратов связывающих (ненейтрализующих) антител до конца неизвестно, повышенная частота появления данных антител при введении биоаналогичного (биоподобного) препарата (относительно оригинального (референтного)) не позволяет рассматривать разрабатываемый препарат как биоаналогичный (биоподобный). Выявление более низкой иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) препарата в сравнении с оригинальным (референтным) препаратом необходимо обосновать. При этом препарат может рассматриваться как биоаналогичный (биоподобный) при условии, что его эффективность сопоставима у различных категорий пациентов согласно их иммунному ответу (как ранее определено) и все остальные представленные данные (оценка качества, доклинические исследования, изучение фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности) подтверждают биоподобие.