Исследование эффективности

Подобие (сходство) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов должно быть продемонстрировано в рандомизированном клиническом исследовании достаточной статистической мощности в параллельных группах. Оптимальной моделью для сравнительного изучения эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов является стимуляция мультифолликулярного развития у пациенток, у которых ранее наблюдалась гиперовуляция в рамках таких вспомогательных репродуктивных технологий, как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), внутрифаллопиевый перенос гамет (GIFT) или внутрифаллопиевый перенос зиготы (ZIFT). Для сравнения эффективности необходимо использовать первый цикл лечения.

Рекомендуется проведение двойных слепых исследований. Если условия не позволяют проведение двойных слепых исследований, необходимо использовать ослепление на этапе оценки результатов. В первую очередь это касается результатов, на которые большое влияние оказывает субъективный фактор, например, ультразвуковые исследования и оценка состояния яйцеклетки и (или) эмбриона. Доза рчФСГ препарата должна быть фиксированной в течение первых 5 дней стимуляции. Допускается использование в протоколе агонистов или антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона.

В качестве первичной конечной точки рекомендуется использовать показатель количества зрелых яйцеклеток (ооцитов). Должна быть продемонстрирована эквивалентная эффективность исследуемого и стандартного препаратов и проспективно определены и подтверждены пределы эквивалентности. Диапазон эквивалентности должен быть определен проспективно. При этом необходимо учитывать, что и чрезмерная, и недостаточная стимуляция могут привести к задержке цикла и отсутствию зрелых яйцеклеток (нулевых ооцитов), которые являются основным показателем первичной конечной точки. Поэтому данные должны быть представлены таким образом, чтобы можно было провести детальное сравнение причин отмены циклов вспомогательных репродуктивных технологий.

В качестве альтернативного подхода для сравнительной оценки эффективности с использованием критерия не меньшей активности, может быть использован показатель нормального течения беременности в течение 10 недель после пересадки эмбриона, который может быть использован и в качестве первичной конечной точки. В данном случае показатель количества зрелых яйцеклеток (ооцитов) должен быть включен в качестве дополнительной первичной конечной точки с соответствующим диапазоном эквивалентности или в качестве наиболее важной вторичной конечной точки.

При определении вторичных конечных точек необходимо учесть следующие особенности:

если количество зрелых яйцеклеток (ооцитов) используется в качестве первичной конечной точки, то показатель нормального течения беременности в течение 10 недель после пересадки эмбриона должен рассматриваться в качестве вторичной конечной точки;

при искусственном оплодотворении доза рчФСГ подбирается на основании данных реакции яичников, что может скрывать различия, связанные с препаратами. Необходимо учитывать коррекцию дозы и возможные различия между дозами биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. При анализе вторичных конечных точек необходимо учитывать суммарную дозу препарата рчФСГ, количество дней стимуляции препаратом рчФСГ и процент пациентов, которым требовалось увеличение и уменьшение дозы препарата. Если основные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратами касаются применяемой дозировки, то такие препараты не соответствуют концепции биоподобия;

следует изучать вспомогательные параметры, которые используются для демонстрации подобия (сходства) биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Соответствующие конечные точки должны включать в себя количество фолликулов и их распределение по размерам во время лечения и в день индукции овуляции. Следующей конечной точкой, которая позволяет оценить фармакодинамические свойства препарата рчФСГ, является определение количества фолликулов после 5 дней стимуляции препаратом рчФСГ (перед проведением корректировки дозы). Кроме того, в сыворотке необходимо определить уровни ингибина-B, эстрадиола, лютеинизирующего гормона и прогестерона;

необходимо учитывать показатели, характеризующие качественные свойства зрелых яйцеклеток (эмбрионов), при этом необходимо документально фиксировать количество ооцитов (эмбрионов) хорошего качества.