4.1. Разработка моноклональных антител

Структуру моноклонального антитела необходимо обосновать с учетом механизма действия, биологической активности и стабильности препарата. Обоснование характеристики структуры моноклональных антител должно содержать по крайней мере рассмотрение пригодности иммунохимических свойств иммуноглобулинов (таких как аффинность, перекрестная реактивность, изотип, аллотип), а также важности и сохранности эффекторной функции. Кроме того, необходимо тщательно рассмотреть риск индукции иммунного ответа у пациентов, особенно если препарат не обладает высокой гомологией с иммуноглобулином человека или при выявлении в структуре потенциально иммуногенных эпитопов, поскольку это может привести к клиническим нежелательным реакциям и (или) изменению терапевтического потенциала.

Клеточный субстрат, используемый для получения моноклональных антител, должен представлять собой стабильную, непрерывно культивируемую линию клеток одного клона, разработанную по технологии рекомбинантной ДНК и (или) другим соответствующим технологиям. Основанием для выбора клеточного субстрата является оценка возможности получения продукта желаемого качества по сравнению с возможностью использования других соответствующих подходов.

Если в качестве субстрата используются клетки, полученные по технологии рекомбинантной ДНК, и характеристика системы, используемой для производства антител, должна соответствовать принципам, указанным в главах 1, 2, 5.1 и 5.2 настоящих Правил.

Если до получения моноклональной клеточной линии в ходе разработки осуществляется одна или более специфичных процедур, например, гибридизация клеток, вирусная трансформация, генная библиотека скрининга в фаговом дисплее, использование технологий in silico, in vitro или in vivo, такие методики не требуют подробного описания. Однако необходимо представить достаточный объем сведений об этих процедурах, позволяющий оценить подлинность и чистоту моноклональной клеточной линии, значимых для безопасности и эффективности препарата (например, аминокислотные или посттрансляционные модификации, направленные на модуляцию иммуногенности или эффекторных функций, и сведения о посторонних агентах и потенциальных контаминантах).

Для получения стабильной и непрерывно культивируемой линии клеток, которая будет использована для производства антител может потребоваться иммортализация B-лимфоцитов человека или клеток другого происхождения путем слияния или трансформации клеток. Необходимо тщательно проанализировать выбранный подход с позиций безопасности и эффективности и должным образом обосновать его.

Использование B-лимфоцитов человека в качестве родительских клеточных линий поднимает проблемы, связанные с возможной передачей инфекционных агентов, в том числе агентов вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба, а также других патогенных для человека микроорганизмов. Использование лимфоцитов человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр (EBV), создает дополнительные трудности в связи с наличием вируса EBV, способного инфицировать человека.

Гибридома, полученная путем гибридизации B-лимфоцитов человека или клеток другого происхождения с миеломными клетками, может быть использована в качестве клеточного субстрата. Происхождение и установление характеристик родительских клеток необходимо подробно описать и документировать, включая информацию о здоровье доноров, использованных партнерах гибридизации и материалах человеческого или животного происхождения, которые соприкасались с клетками (например, питающие клетки и миеломные клетки).