4.4.1. Влияние на эффективность

Факторы, которые определяют способность антител к терапевтическим белкам вызывать клинические последствия, включают в себя распознаваемый эпитоп, аффинность, класс антител и количество выработанных антител, а также фармакологические свойства биотехнологического лекарственного препарата. Кроме того, влияние на клинический результат может оказывать способность иммунных комплексов активировать комплемент и скорость их элиминации. Считается, что антитела, распознающие эпитопы терапевтического белка, не связанные с проявлением активности этого белка, как правило, вызывают менее выраженные клинические последствия. Тем не менее такие антитела могут влиять на фармакокинетику и тем самым косвенно влиять на эффективность. Нейтрализующие антитела, подавляющие биологическое действие препарата путем связывания с активным центром (или расположенными вблизи него центрами) или путем индукции конформационных изменений, могут быть причиной снижения эффективности. Должно быть проведено определение нейтрализующей способности антител в подтвержденных позитивных образцах с использованием соответствующих надежных аналитических методик (как это указано в подразделе 4.3 настоящей главы). Методы, используемые для определения нейтрализующей способности, должны позволять выявлять клинически значимые нейтрализующие антитела. Для определения зависимости между характеристиками антител и клиническим ответом требуется сравнение данных, полученных при оценке гуморального иммунного ответа, с результатами изучения образцов, взятых от пациентов, и результатами изучения клинического ответа (исхода). В большинстве случаев клинический эффект является специфичным для каждого отдельного препарата, например, увеличение популяции лейкоцитов под действием колониестимулирующих факторов либо повышение количества ретикулоцитов под действием эритропоэтина. Выбор такого типа исследований определяется свойствами лекарственного препарата и необходимостью их проведения. Во многих случаях бывает затруднительно идентифицировать клиническую конечную точку, достаточно чувствительную для подтверждения прямого влияния лекарственного препарата на клинический результат. Вариантом выхода из подобной ситуации может стать использование суррогатных конечных точек, например, фармакодинамических параметров или биомаркеров. Выбор подобных маркеров должен быть обоснован. Сравнение результатов лечения препаратом у пациентов до и после выработки антител может служить основанием для заключения о зависимости между выработкой антител (и их характеристиками) и клиническими результатами. Это может быть реализовано, либо путем внутригруппового анализа (ответ пациентов до и после формирования антител), либо путем сравнения с пациентами, участвующими в исследовании, у которых иммунный ответ не развился.