4.2.1. Фармакокинетика и токсикокинетика

Единой схемы проведения фармакокинетических исследований биотехнологических лекарственных препаратов не имеется. Информативными являются фармакокинетические исследования при однократном и многократном введении лекарственного препарата, токсикокинетические исследования, исследования распределения в тканях на релевантных видах животных. В то же время стандартные исследования, направленные на оценку материального баланса введенного и элиминированного препарата, являются малоинформативными. Различия в фармакокинетических параметрах исследуемого препарата у разных видов животных могут иметь существенное значение для прогнозирования результатов при исследовании на животных и оценки кривой зависимости "доза - эффект" при исследовании токсичности. Изменения фармакокинетического профиля вследствие иммуноопосредованных механизмов элиминации могут повлиять на кинетические профили и интерпретацию результатов исследований токсичности. Для некоторых лекарственных препаратов (например, для цитокинов) может быть характерна значительная задержка в проявлении фармакодинамических эффектов относительно фармакокинетических характеристик. Кроме того, возможно пролонгирование фармакодинамических эффектов по сравнению с содержанием действующего вещества в плазме.

Фармакокинетические исследования следует по мере возможности проводить с использованием лекарственных препаратов, являющихся репрезентативными по отношению к препаратам, предназначенным для токсикологических исследований и клинического применения. Способ и частота их дозирования должны быть максимально приближены к тем, которые соответствуют планируемым клиническим исследованиям. Профиль абсорбции может зависеть от состава, концентрации, области введения и (или) объема вводимого препарата. По возможности во время проведения исследований токсичности необходимо осуществлять мониторинг системной экспозиции.

При использовании белков с радиоактивной меткой важно доказать, что материал с радиометкой, используемый для исследования, сохраняет активность и биологические свойства, эквивалентные таковым у немеченного вещества. Величину радиоактивности в тканях и (или) данные ауторадиографии при использовании белков с радиоактивной меткой бывает сложно интерпретировать ввиду быстрого метаболизма белка in vivo или нестабильности связи радиоактивной метки с белком. Результаты исследований, в которых радиоактивная метка вводится в специфичные аминокислоты, необходимо интерпретировать с осторожностью. Следует учитывать возможность высвобождения радиоактивной метки, встроенной в специфические аминокислоты, и ее включение в аминокислоты, которые участвуют в синтезе белков и пептидов, не имеющих отношения к исследуемому лекарственному препарату.

Необходимо располагать начальной информацией об особенностях абсорбции, распределения и клиренса исследуемого лекарственного препарата у релевантных видов животных до начала клинического исследования с целью прогнозирования широты терапевтического действия препарата (безопасного диапазона доз) с учетом экспозиции и дозы.