6. Разработка методов обнаружения и определения иммунного ответа у человека

55. Разработка стратегии комплексного анализа, соответствующей предполагаемому плану лечения, имеет решающее значение для выяснения клинической значимости данных, полученных по оценке иммуногенности. Аналитические методы и методологию оценки иммунного ответа необходимо выбрать и (или) разработать до этапа клинической разработки лекарственного препарата. Основное внимание исследователей, как правило, направлено на выявление антител и их характеристику, поскольку это имеет большое значение для определения клинической значимости в плане безопасности и эффективности применения лекарственного препарата. Вместе с тем, клеточно-опосредованный иммунный ответ может также играть большую роль, поэтому заявитель должен рассматривать необходимость его оценки в индивидуальном порядке, где это применимо.

56. Несмотря на то, что методы уточняются в ходе разработки лекарственного препарата и аналитическая пригодность переоценивается в соответствии с использованием методики, заявитель должен представить всю необходимую информацию и полные данные по валидации методик, используемых для оценки иммуногенности, при подаче документов для регистрации лекарственного препарата.

57. Общая стратегия изучения гуморального иммунного ответа предусматривает необходимость использования чувствительных и валидированых методов оценки иммуногенности. Как правило, при проведении исследований используется поэтапный подход. Такой подход включает методы скрининга для идентификации образцов (пациентов) с наличием исследуемых антител и последующий этап подтверждения наличия антител, определения их специфичности и использование ряда функциональных методов для оценки нейтрализующей способности выявленных антител.

58. Любое отклонение от этой концепции должно быть надлежащим образом обосновано заявителем в рамках предрегистрационных (научных) консультаций с уполномоченным органом до подачи документов на регистрацию. Все ключевые методики, используемые для скрининга, подтверждения, определения нейтрализующих антител должны быть валидированы для предполагаемого дальнейшего использования. В некоторых случаях требуется тестирование образцов для оценки перекрестной реактивности с другими препаратами на основе одного и того же белка или эндогенного белка, если это имеет значение для оценки влияния на клиническую безопасность и эффективность.

59. При выборе методик необходимо учитывать быстро развивающиеся технологии совершенствования аналитических методик, используемых для оценки и характеристики антител. Кроме того, необходимо предусмотреть другие аналитические методы, не направленные на выявление антител, например, такие методы для определения уровня остаточного содержания препарата и оценки его клинической значимости, как методы определения имеющих значимость биомаркеров или фармакокинетических параметров, которые позволят оценить и охарактеризовать влияние индуцированных антител (если такие выявлены) на клинические эффекты (в соответствии с приложением к настоящей главе).

60. Если установлена индукция антител у пациентов, проводится оценка кинетики формирования антител и ее продолжительность, а также оценивается степень выраженности гуморального ответа, поскольку он может коррелировать с клиническими проявлениями последствий наличия антител. В таких случаях образцы сыворотки или плазмы необходимо охарактеризовать в отношении уровня антител (титр), нейтрализующей способности и, других характеристик, определяемых в каждом конкретном случае в соответствии со свойствами биологического препарата, особенностями терапии пациентов, целью исследования, клиническими симптомами и другими возможными факторами. Последующая характеристика антител, если требуется, должна включать, определение класса и подкласса антител (изотип), их аффинность и специфичность. Методики, используемые для оценки указанных характеристик, должны быть аттестованы и соответствовать их назначению.