2.1. Общие принципы

При оценке релевантности вида животных, выбранных для проведения исследований, следует принять во внимание несколько факторов. На первом этапе следует провести сравнение последовательностей молекул-мишеней с целью выявления гомологии между видами животных. На следующем этапе должна проводиться в тестах in vitro качественная и количественная межвидовая сравнительная оценка аффинности связывания действующего белкового вещества препарата с мишенью, распределения (занятости) рецепторов (лигандов) и кинетических характеристик такого связывания.

Также следует выполнить оценку функциональной активности. Функциональная активность может быть продемонстрирована в исследованиях с использованием видоспецифичных клеточных систем и (или) в рамках фармакологических и токсикологических исследований in vivo. Доказательством функциональной активности, которое можно использовать для обоснования выбора данного вида животных, может быть модуляция биологической реакции или показателей фармакодинамического маркера.

При изучении различий между видами по связыванию лекарственного препарата с мишенью и его функциональной активности в контексте предполагаемого режима дозирования необходимо представить обоснование, что выбранная модель способна выявлять потенциально нежелательные последствия, связанные с модуляцией антигена-мишени. В некоторых случаях у обычно используемых в доклинических исследованиях видов здоровых животных, уровень экспрессии антигенов-мишеней (например, провоспалительные цитокины или опухолевые антигены) чрезвычайно низкий и для обоснования выбора вида животных достаточно определить аффинность связывания и активность лекарственного препарата на клеточных системах.

При выборе вида животных оценка перекрестной тканевой реактивности на тканях животных имеет ограниченное значение (как это указано в пояснении 1). В отдельных случаях (если описанные выше подходы не могут быть использованы для поиска видов животных, релевантных по фармакологическим параметрам) при выборе видов животных для токсикологических исследований могут быть использованы результаты исследований перекрестной тканевой реактивности (ПТР или TCR). При этом необходимо провести сравнение профилей связывания с тканями у человека и животных, с которыми предполагается связывание мишени.

Как указано в главе 5.4 настоящих Правил, при отсутствии релевантных видов животных по той причине, что биологический лекарственный препарат не взаимодействует с мишенями-ортологами ни у одного из исследуемых видов животных, допускается возможность использования гомологичных молекул или трансгенных моделей.

Для моноклональных антител и других препаратов на основе антител, направленных против чужеродных мишеней (бактериальные, вирусные антигены и др.), может быть рассмотрена возможность проведения краткосрочного исследования безопасности (в соответствии с положениями главы 5.3 настоящих Правил) с использованием одного вида животных (выбор такого вида животных должен быть обоснован). При этом нет необходимости в проведении дополнительных исследований токсичности, в том числе репродуктивной токсичности. В качестве альтернативного варианта можно включить оценку безопасности, если используется животная модель заболевания для проверки и подтверждения механизма действия лекарственного препарата. В этом случае целью оценки безопасности будет получение информации об опосредованных мишенью потенциальных угрозах безопасности. Если это сделать невозможно, следует разработать подходящие стратегии для снижения риска при проведении клинических исследований.

Выбор вида животных при исследованиях конъюгатов антител с лекарственными препаратами или токсинами (ADC), в которых используется новый токсин (токсикант), проводится в соответствии с теми же основными принципами, которые применяются и для неконъюгированных антител (как это указано в пояснении 2).